La leucemia mieloide crónica se desarrolla cuando un gen muta, provocando que las células madre hematopoyéticas crezcan rápidamente y se conviertan en células anormales, conocidas como tumores leucémicos. La enzima, la Abl-quinasa, pertenece a la familia de las "quinasas", que actúan como interruptores de "encendido" o "apagado" de muchas funciones celulares. En la leucemia mieloide crónica, la Abl-quinasa hiperactiva se ataca con fármacos que se unen a una parte específica de la enzima y la bloquean, con el fin último de destruir la célula cancerosa de crecimiento rápido. Sin embargo, los tratamientos suelen verse limitados por el hecho de que las células cancerosas pueden adaptarse para resistir a los fármacos. Los científicos de la EPFL han identificado una parte alternativa de la Abl-quinasa a la que los fármacos pueden unirse y actuar con un riesgo reducido de resistencia a los medicamentos. Su trabajo se publica en Nature Communications.
Abl-quinasa y leucemia
La abl-quinasa puede "activar" moléculas que intervienen en muchas funciones celulares, incluido el crecimiento celular. En la leucemia mieloide crónica, el cromosoma que contiene el gen de la Abl-quinasa intercambia una sección con otro cromosoma, lo que provoca lo que se conoce como "cromosoma Filadelfia" y contribuye al desarrollo de los tipos más comunes de tumores leucémicos. Cuando se produce esta mutación en las células madre sanguíneas de la médula ósea, la Abl-quinasa se fusiona con otra proteína, convirtiéndose en una enzima desregulada e hiperactiva. Esto provoca que un gran número de células madre hematopoyéticas se conviertan en un tipo anormal de glóbulos blancos, lo que da lugar a la leucemia mieloide crónica.
Para tratar este tipo de leucemia utilizamos fármacos que se unen y bloquean específicamente una parte de la Abl-quinasa denominada "sitio activo". Como su nombre indica, se trata de la parte de la enzima que se une a las moléculas para activarlas. Por tanto, bloquear el sitio activo con un fármaco detiene la hiperactividad de la Abl-quinasa causada por la mutación Filadelfia y ralentiza o incluso suprime la producción de células sanguíneas cancerosas anormales. El problema es que atacar el sitio activo de la Abl-quinasa a menudo hace que las células cancerosas se adapten y desarrollen resistencia a los fármacos, lo que las hace más difíciles de eliminar.
Una vía indirecta contra la resistencia
Un equipo de investigadores dirigido por Oliver Hantschel en la EPFL (ISREC) ha descubierto ahora una nueva forma de inhibir indirectamente la actividad de la Abl-quinasa. Los científicos introdujeron sistemáticamente pequeñas mutaciones estratégicas en la Abl-quinasa que modificaron su estructura tridimensional. Después probaron cada versión mutante de la enzima para ver si cambiaba su función.
El equipo de Hantschel se basó en estudios anteriores que demostraban que la Abl-quinasa está controlada indirectamente por otra parte de sí misma denominada "región SH2", situada cerca del sitio activo. Normalmente, la región SH2 regula el sitio activo abriéndolo y cerrándolo. Pero con la mutación Filadelfia, esa regulación se pierde. Lo que los científicos descubrieron fue que cuando la mutación Filadelfia entra en acción, la región SH2 "sujeta" el sitio activo de la Abl-quinasa y la obliga a entrar en sobremarcha.
El descubrimiento proporciona por primera vez una imagen de los acontecimientos moleculares que rodean la hiperactividad de la Abl-quinasa. Bloqueando la región SH2, es posible modular la actividad de la enzima y, tal vez, detener el crecimiento de los tumores leucémicos. Y puesto que la región SH2 es común a otras quinasas, es probable que el efecto pueda extenderse también a otros tipos de cáncer, en particular los caracterizados por una actividad quinasa anormal. Por último, Oliver Hantschel espera que este enfoque pueda superar el problema de la resistencia de los tumores a los fármacos, ya que podría ofrecer una forma alternativa de inhibir la enzima y sería menos probable que se produjeran mutaciones de las células tumorales en rápido crecimiento.
Fecha: 17 de noviembre de 2014
Fuente: Escuela Politécnica Federal de Lausana
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