En muchas partes del mundo, como el sudeste asiático y el África subsahariana, se cree que la exposición a un producto fúngico llamado aflatoxina causa hasta el 80% de los casos de cáncer de hígado. Este hongo se encuentra a menudo en el maíz, los cacahuetes y otros cultivos que son alimentos básicos en la dieta de esas regiones.
Investigadores del MIT han desarrollado un método para determinar, mediante la secuenciación del ADN de las células hepáticas, si éstas han estado expuestas a la aflatoxina.
Este perfil de mutaciones podría utilizarse para predecir si una persona tiene un alto riesgo de desarrollar cáncer de hígado, potencialmente muchos años antes de que aparezcan los tumores.
"Lo que estamos haciendo es crear una huella dactilar", afirma John Essigmann, catedrático William R. y Betsy P. Leitch de Ingeniería Biológica y Química del MIT. "En realidad es una medida de la exposición previa a algo que causa cáncer". Este enfoque también podría utilizarse para generar perfiles de otros carcinógenos comunes, afirma Essigmann, autor principal de un artículo que describe los hallazgos en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences de la semana del 27 de marzo.
El autor principal del artículo es el postdoctorado del MIT Supawadee Chawanthayatham. Otros autores del MIT son el asistente técnico Charles Valentine, los investigadores Bogdan Fedeles y Robert Croy, el director del Centro BioMicro Stuart Levine, el postdoctorando Stephen Slocum y el catedrático emérito de Ingeniería Biológica Gerald Wogan. Los investigadores de la Universidad de Washington Edward Fox y Lawrence Loeb también son autores del estudio.
En busca de mutaciones raras
Como ha informado anteriormente el laboratorio de Essigmann, la exposición a la aflatoxina suele provocar una mutación genética que convierte la base del ADN guanina en timina. Esto puede provocar a menudo cáncer de hígado, aunque en regiones como Estados Unidos y Europa, donde el suministro de alimentos está más regulado, el riesgo de exposición a las aflatoxinas es bajo.
En el nuevo estudio, el equipo del MIT se propuso ver si podían identificar las mutaciones producidas por la aflatoxina mucho antes de que se desarrollara el cáncer. En primer lugar, los investigadores expusieron a ratones a una dosis única de aflatoxina, cuatro días después de nacer. Tras esta exposición, todos los ratones acabaron desarrollando cáncer de hígado. Los investigadores secuenciaron el ADN de esos tumores y también el de células hepáticas extraídas sólo 10 semanas después de la exposición, antes de que se desarrollaran los tumores.
Para encontrar las mutaciones a las 10 semanas, los investigadores utilizaron una potente técnica de secuenciación del genoma que puede identificar mutaciones muy raras, que se producen en aproximadamente 1 de cada 10 millones a 100 millones de pares de bases de ADN.
A diferencia de la mayoría de las técnicas de secuenciación de ADN, la utilizada en este trabajo, desarrollada por investigadores de la Universidad de Washington, combina datos de dos cadenas complementarias de ADN. Normalmente, cada hebra de ADN de doble cadena se secuencia sola, y cada hebra debe copiarse muchas veces para obtener suficiente ADN que secuenciar. Esta copia da lugar a la introducción de errores: aproximadamente un error por cada 500 pares de bases.
Con la nueva técnica, las dos hebras complementarias llevan un código de barras para poder recombinar posteriormente la información de sus secuencias. De este modo, los investigadores pueden distinguir las mutaciones verdaderas de los errores de copia. Esta técnica es entre 1.000 y 10.000 veces más precisa que la secuenciación convencional del ADN, lo que permite a los investigadores estar seguros de que las mutaciones raras que encuentran no son simples errores.
"Detectar sucesos raros es algo para lo que se diseñó esta tecnología", afirma Fedeles.
Los investigadores descubrieron que a las 10 semanas ya había aparecido un patrón distintivo de mutaciones que puede servir como "huella dactilar" de la exposición a las aflatoxinas. En concreto, alrededor del 25% de las mutaciones se producían en secuencias CGC. Por razones que aún se desconocen, es mucho más probable que la aflatoxina produzca mutaciones en la guanina cuando está flanqueada por citosina a ambos lados.
"Incluso a las 10 semanas, aparece una firma mutacional muy distintiva", afirma Essigmann. "Es de aparición muy temprana, y no se ve con otros carcinógenos, que sepamos".
Exposición a las aflatoxinas
A continuación, los investigadores compararon el perfil mutacional de los ratones expuestos a la aflatoxina con las secuencias genéticas halladas en tumores hepáticos de más de 300 pacientes de todo el mundo. Descubrieron que la firma de las células de los ratones coincidía muy estrechamente con las firmas de 13 pacientes, principalmente del África subsahariana y Asia, que se creía habían estado expuestos a la aflatoxina en su dieta.
El equipo del MIT espera ahora idear una prueba más sencilla, como un análisis de sangre, que pueda examinarse fácilmente para detectar este perfil mutacional. Los pacientes que dieran positivo se beneficiarían probablemente de revisiones periódicas de su hígado para determinar si han empezado a formarse tumores, de modo que éstos pudieran extirparse quirúrgicamente.
Esta prueba también podría utilizarse para estudiar nuevos fármacos protectores contra el cáncer, como el oltipraz, o regímenes dietéticos que podrían prevenir las mutaciones del ADN inducidas por las aflatoxinas. En China, los científicos están probando si el té de brotes de brécol puede ayudar a prevenir este tipo de cáncer de hígado, ya que el brécol contiene un compuesto que también bloquea la vía que conduce a las mutaciones inducidas por aflatoxinas.
Además de investigar cómo influyen otros factores, como la inflamación, en la progresión de los cánceres relacionados con la aflatoxina, el equipo del MIT tiene previsto buscar perfiles mutacionales producidos por otros carcinógenos hepáticos, como la dimetilnitrosamina, un subproducto químico hallado recientemente como contaminante en algunas fuentes de agua potable local.
"La hipótesis que impulsa este campo es que cada agente que contribuye a los cambios genéticos responsables del cáncer tiene su propia firma mutacional única, y esas firmas pueden utilizarse para identificar las contribuciones de cada uno de esos agentes al tumor que finalmente se desarrolla", afirma Croy.
Fuente: http://www.biosciencetechnology.com/news/2017/03/new-finding-could-lead-earlier-liver-cancer-diagnosis
Fecha: 28/03/2017
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