Los resultados de un pequeño ensayo clínico son prometedores para el tratamiento de una rara enfermedad neurodegenerativa que suele matar a los afectados antes de cumplir los 20 años. La enfermedad, denominada Niemann-Pick tipo C (NPC), provoca la acumulación de colesterol en las neuronas, lo que conduce a una pérdida gradual de la función cerebral. En el ensayo del fármaco, los investigadores han demostrado que el tratamiento con un tipo de molécula de azúcar llamada ciclodextrina ralentiza la progresión de la enfermedad.
El estudio, dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis y del Instituto Nacional Eunice Kennedy Shriver de Salud Infantil y Desarrollo Humano de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), se publica el 10 de agosto en The Lancet. "Nos sorprendió ver pruebas de que esta terapia podía ralentizar la progresión de la enfermedad y, en algunos casos, recuperar algunas funciones, sobre todo el habla", afirma el Dr. Daniel S. Ory, primer autor y Catedrático de Cardiología Alan A. y Edith L. Wolff de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis. "En una enfermedad neurodegenerativa, las terapias no pueden recuperar las neuronas que han muerto. Pero si algunas células cerebrales son disfuncionales en lugar de estar muertas, parece que este fármaco puede recuperar parte de esa función."
Los hallazgos son el resultado de los esfuerzos del Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales de los NIH por encontrar nuevos tratamientos para enfermedades raras y desatendidas. La CNF afecta aproximadamente a uno de cada 100.000 nacimientos, aunque Ory señaló que la enfermedad está infradiagnosticada y los estudios genéticos sugieren una incidencia real cercana a uno de cada 40.000 nacimientos.
La acumulación de colesterol característica de la CNF puede afectar a órganos distintos del cerebro, como el hígado y el bazo, pero los síntomas neurológicos suelen ser los primeros en sugerir que algo va mal. La edad de aparición varía considerablemente, pero los retrasos en el aprendizaje y la torpeza pueden aparecer en la primera infancia, seguidos de una pérdida progresiva de las funciones cerebrales, incluida la pérdida del control motor, la audición, el habla y la cognición. La mayoría de los pacientes fallecen entre 10 y 15 años después de la aparición de los síntomas.
En el ensayo clínico combinado de fase uno/dos, 14 pacientes con CNF de edades comprendidas entre los 4 y los 23 años y que presentaban síntomas neurológicos recibieron ciclodextrina, administrada en la columna vertebral una vez al mes durante 12 a 18 meses. A otros tres pacientes se les administró ciclodextrina en la columna vertebral cada dos semanas durante 18 meses. Dado que la ciclodextrina no pasa del torrente sanguíneo al cerebro, el fármaco debe inyectarse en la columna vertebral mediante punción lumbar, un procedimiento ambulatorio conocido como punción lumbar. El estudio no contó con un grupo de control que recibiera un placebo, por lo que los investigadores compararon la progresión de los pacientes con los datos históricos recogidos de anteriores pacientes con CNF.
Los médicos utilizaron un sistema de puntuación especializado para medir la progresión de la enfermedad. Denominado puntuación de gravedad neurológica de la CNF, ayuda a evaluar el movimiento de los ojos, la marcha, el habla, la deglución, la motricidad fina, la cognición, la audición, la memoria y la presencia y gravedad de las convulsiones. En cada categoría, los pacientes pueden puntuar de cero a cinco puntos, donde cero indica función normal y cinco indica discapacidad grave o pérdida de esa categoría de función.
Los datos históricos de anteriores pacientes con CNF mostraron que las puntuaciones de los pacientes aumentaban -lo que significa que la enfermedad empeoraba- una media de 2,9 puntos al año. En cambio, las puntuaciones de los pacientes del ensayo aumentaron una media de 1,2 puntos al año, una diferencia estadísticamente significativa. Las mejoras respecto a los datos históricos se observaron sobre todo en la marcha, la cognición y el habla.
"Algunos de los pacientes empezaron este ensayo sin la capacidad de hablar, y ahora hablan", dijo Ory. "Hay una ralentización del deterioro, pero nos sorprendió ver tendencias hacia la mejora en algunas categorías". En comparación con los datos históricos, la mitad de los pacientes de este estudio experimentaron una mejora o no empeoraron en la puntuación de gravedad neurológica."
Siete de los 14 pacientes experimentaron mejoras de un punto en sus propias puntuaciones en una o dos categorías en comparación con sus puntuaciones iniciales en esas categorías a lo largo del ensayo. Los siete restantes no experimentaron cambios o empeoraron. Aunque, de media, sus puntuaciones empeoraron menos que las de los pacientes del grupo de comparación histórica.
Sin embargo, la pérdida de audición, un síntoma de la CNF, también fue uno de los principales efectos adversos del fármaco. "El tratamiento con ciclodextrina acelera la pérdida de audición, que ya forma parte de la progresión natural de esta enfermedad", afirma Ory, y añade que los investigadores esperaban ver la pérdida de audición como efecto secundario, basándose en las pruebas del fármaco en animales.
"Antes de iniciar el ensayo, discutimos ampliamente este tema con pacientes y familiares de la comunidad de CNF, así como con la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)", dijo Ory. "Una terapia que causa pérdida de audición no es lo ideal. Pero dado que la propia enfermedad causa pérdida de audición, pensamos que este efecto secundario podía ser una compensación razonable, teniendo en cuenta el deterioro alternativo y la muerte que también causa la enfermedad." Ory añadió que los pacientes podían utilizar audífonos para mantener su calidad de vida.
La ciclodextrina es una molécula de azúcar que se ha utilizado durante mucho tiempo como ingrediente secundario en muchos otros productos farmacéuticos porque ayuda a que los compuestos farmacológicos se disuelvan en el agua. También es el ingrediente activo de Febreze, un ambientador doméstico que elimina los malos olores. En la CNF, el colesterol queda atrapado en unos compartimentos celulares llamados lisosomas. La ciclodextrina parece liberar el colesterol atrapado, lo que permite metabolizarlo y eliminarlo de la célula. Otro fármaco, el miglustat, también ha demostrado frenar la progresión del CNF. Aunque el miglustat está aprobado para el tratamiento de la CNF en Europa, Canadá y algunos otros países, la FDA, alegando la necesidad de más datos, se ha negado a aprobarlo para el tratamiento de la CNF en Estados Unidos.
Además de demostrar que la progresión de la enfermedad se ralentizaba con la ciclodextrina, Ory y sus colegas evaluaron mediciones de biomarcadores en la sangre que mostraban indicios de que el fármaco estaba eliminando colesterol del cerebro. Tales biomarcadores plantean la posibilidad de un diagnóstico precoz, ya que los niveles de ciertos compuestos difieren entre personas sanas y pacientes con CNF, incluso antes de la aparición de los síntomas. Con el diagnóstico precoz en mente, los investigadores siguen trabajando en una prueba de cribado para recién nacidos utilizando muestras de sangre de recién nacidos en Nueva York.
Sin embargo, antes de que una prueba de cribado de este tipo pueda adoptarse de forma generalizada, los investigadores deben demostrar que existen tratamientos eficaces para los recién nacidos con esta afección. Basándose en los resultados de este ensayo y en trabajos anteriores, Ory afirmó que ya está en marcha un ensayo clínico de fase tres más amplio, aleatorizado y controlado, en el que se investiga el uso de ciclodextrina en pacientes con CNF.
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