Una célula madre tiene infinitas posibilidades. Por eso, durante décadas, los científicos se han preguntado cómo elige la célula seguir siendo una célula madre y continuar dividiéndose o especializarse en un tipo específico de célula, como una célula cardíaca o cerebral.
El VIH toma el mismo tipo de decisión. Cuando el virus infecta una célula, puede activarse y empezar a multiplicarse, o desactivarse para esconderse en la célula hasta más adelante.
"La biología puede cubrir sus apuestas de forma similar a la diversificación de las inversiones financieras", explica Leor S. Weinberger, Doctoradocatedrático distinguido William y Ute Bowes y director del Centro de Circuitos Celulares de los Institutos Gladstone. "Diversificar las inversiones colocando algunos fondos en acciones de alto riesgo y alto rendimiento y otros en cuentas de ahorro de bajo riesgo y bajo rendimiento. ayuda a protegerse de la volatilidad del mercado. Del mismo modo, el VIH cubre sus bases en un entorno volátil generando infecciones tanto activas como latentes."
Pero si el VIH cambia aleatoriamente entre estos dos destinos, ¿cómo se compromete a permanecer en un solo estado? El laboratorio de Weinberger ha dado respuesta a esta vieja pregunta y ha descubierto cómo toman tales decisiones los sistemas biológicos. Sus hallazgos se publican hoy en la prestigiosa revista científica Celda.
El virus manipula el sistema en su beneficio
El VIH se beneficia de mantener tanto un estado activo como un estado latente.
El estado activo permite al virus propagarse e infectar más células, mientras que el virus en estado latente puede sobrevivir oculto durante largos periodos de tiempo. Mientras que el virus activo puede ser eliminado por los fármacos antivirales, el virus latente permanece al acecho y puede reactivarse rápidamente cuando se suspenden los fármacos. Dado que el virus latente no puede tratarse con las terapias actuales, representa el principal obstáculo para la curación del VIH.
El equipo de Weinberger demostró anteriormente que el VIH genera estas dos categorías de infección aprovechando las fluctuaciones aleatorias de la expresión génica.
"Incluso cuando dos células son genéticamente idénticas, una puede producir una gran cantidad de una proteína, mientras que la otra puede producir una cantidad mucho menor", explica Maike Hansen, postdoctoral del laboratorio de Weinberger y uno de los primeros autores del estudio. "Estas fluctuaciones aleatorias, llamadas ruido, pueden determinar el destino y la función de la célula. El VIH utiliza el ruido para crear virus activos y latentes".
Para expresar sus genes, el VIH utiliza un mecanismo conocido como splicing alternativo, que esencialmente permite al virus cortar partes de su genoma y disponerlas en diferentes combinaciones. Observando células individuales a lo largo del tiempo, los investigadores descubrieron que el VIH secuestra una forma exótica de splicing para sintonizar el ruido aleatorio. Este ajuste del ruido determina si el virus permanecerá activo o latente de forma estable.
"Descubrimos que el VIH utiliza una forma particularmente ineficiente de empalme para controlar el ruido", añadió Hansen. "Sorprendentemente, si funcionara de forma eficiente, este mecanismo produciría un virus mucho menos activo. Pero, al desperdiciar aparentemente energía mediante un proceso ineficiente, el VIH puede en realidad controlar mejor su decisión de permanecer activo."
El equipo de Weinberger utilizó una combinación de modelos matemáticos, imágenes y genética para demostrar que este tipo de empalme alternativo se produce después de la transcripción, durante la cual la información genética del ADN se copia en una molécula llamada ARN. Anteriormente, los científicos pensaban que el splicing se producía al mismo tiempo que la transcripción. Este estudio representa la primera función del splicing postranscripcional.
Objetivos inexplorados para las estrategias de curación del VIH
El estudio demuestra que el VIH conservó a propósito un proceso muy ineficiente y que, corrigiéndolo, los científicos podrían perjudicar considerablemente al virus. Estos hallazgos podrían revelar objetivos inexplorados para el desarrollo de nuevas estrategias de curación del VIH.
"El circuito de empalme puede darnos la oportunidad de atacar terapéuticamente al virus de una manera diferente", dijo Weinberger, que también es profesor de química farmacéutica en la UC San Francisco. "Durante un tiempo, ha habido propuestas para 'encerrar' al VIH en latencia y 'bloquearlo' para que no se reactive, pero no estaba claro cómo hacerlo".
Los investigadores pueden ahora ser capaces de forzar continuamente al VIH a volver a la latencia explotando el circuito de empalme del virus y lograr la terapia de "bloqueo y bloqueo".
Al revelar un nuevo mecanismo fundamental, este estudio también tiene implicaciones más amplias en biología. Es probable que el empalme ineficiente se produzca en un 10-20 por ciento de los genes. Así pues, este circuito puede emplearse en general para minimizar las fluctuaciones aleatorias de la expresión génica y podría explicar cómo se estabilizan otras decisiones biológicas.
Fuente: https://www.dddmag.com/news/2018/05/discovery-how-hiv-hedges-its-bets-opens-door-new-therapies
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