Las células de los seres humanos y otros vertebrados, así como de los invertebrados, tienen que señalizar vías que desempeñan papeles esenciales en el desarrollo embrionario, la proliferación celular y la estructuración de los tejidos. La desregulación de una de estas vías de señalización, conocida como la vía de señalización Wnt dependiente de beta-catenina, puede causar malformaciones embrionarias y enfermedades como el cáncer de mama y el cáncer de cuello de útero.
El CQMED colabora con el Consorcio de Genómica Estructural (SGC) y también cuenta con el apoyo del programa de Institutos Nacionales de Ciencia y Tecnología (INCT) de (FAPESP), el Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq) y la Coordinación para la Mejora del Personal de Enseñanza Superior (CAPES) de Brasil.
El estudio fue fruto de la colaboración entre laboratorios del SGC de la UNICAMP, la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill (EE.UU.), la Universidad de Oxford (Reino Unido), la Universidad Goethe de Frankfurt (Alemania) y otras instituciones de investigación situadas en Estados Unidos, Reino Unido y Japón. Los resultados se han publicado en la revista Informes sobre células.
"Utilizando un compuesto de síntesis química que hemos desarrollado en los últimos años, hemos sido capaces de avanzar en nuestra comprensión de la regulación de la vía de señalización Wnt dependiente de beta-catenina", dijo Roberta Regina Ruela de Souza a la Agencia FAPESP. Autora principal del estudio, Souza es investigadora postdoctoral en SGC-UNICAMP con una beca de la FAPESP. El compuesto químico utilizado para estudiar las funciones de la vía de señalización Wnt fue un inhibidor selectivo de la quinasa 1 asociada a AP2 (AAK1) y desarrollado por investigadores del SGC-UNICAMP.
Investigaciones anteriores han sugerido la implicación de AAK1 en la endocitosis, el proceso por el que las células internalizan sustancias de su entorno externo, como micronutrientes e incluso algunos virus y bacterias. Se sabe que la endocitosis desempeña un papel en la regulación de la vía de señalización Wnt, mientras que la inhibición de AAK1 parece reducir su frecuencia.
Para validar estas hipótesis e investigar la función específica de AAK1 en la señalización Wnt, estos investigadores utilizaron el inhibidor como sonda química: una pequeña molécula capaz de unirse selectivamente a una proteína relacionada con una enfermedad e inhibir su función en un modelo biológico.
El análisis de los resultados experimentales demostró que AAK1 inhibe la señalización Wnt dependiente de beta-catenina en células derivadas de diversos tipos de tejidos mediante la promoción de la endocitosis de la proteína 6 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP6).
Una cascada de señalización a lo largo de esta vía comienza cuando la proteína Wnt se une a LRP6, que de este modo se activa y desencadena una secuencia de señales intracelulares que impulsan los procesos de desarrollo, crecimiento y proliferación celulares. Wnt también activa AAK1 para desconectarse, lo que impide que Wtn prolifere indefinidamente y cause problemas en la vía de señalización que podrían dar lugar a cáncer y otras enfermedades.
Los investigadores descubrieron que AAK1 desactiva Wnt activando la endocitosis de LRP6, reduciendo su presencia en la membrana plasmática celular de modo que ya no está disponible para unirse a Wnt. "De este modo, AAK1 desactiva la vía e interrumpe toda la cascada de señalización", explica Souza.
Por el contrario, los investigadores descubrieron que la señalización Wnt se activa por silenciamiento genético de AAK1 o por inhibición farmacológica con la molécula que desarrollaron, que estabiliza el nivel de beta-catenina en las células.
"Estos descubrimientos abren la posibilidad de regular la actividad de esta vía de señalización", dijo Souza. "El compuesto químico que inhibe AAK1 puede hacer que la vía sea más activa, por ejemplo, permitiendo que LRP6 permanezca en la membrana plasmática celular".
Precursor de drogas
Los resultados del estudio también confirmaron que el inhibidor de AAK1 desarrollado por los investigadores sí puede utilizarse como sonda química y como precursor de un fármaco que interfiera en procesos dependientes de la endocitosis, como la penetración de ciertos virus en la célula huésped.
Los investigadores planean colaborar con otros grupos para estudiar aplicaciones del inhibidor para prevenir infecciones como el dengue, la fiebre amarilla y el Zika, causadas por arbovirus (virus transmitidos por mosquitos, garrapatas y otros artrópodos).
"Sabemos que los arbovirus pueden infectar las células mediante endocitosis. Si inhibimos esta vía mediante la sonda química que hemos desarrollado, será posible bloquear la entrada de estos virus en las células", afirmó Souza.
De acuerdo con el modelo de ciencia abierta utilizado por el SGC para catalizar el descubrimiento de fármacos, el inhibidor AAK1 se pondrá a disposición del público para que los investigadores de universidades, instituciones de investigación y empresas farmacéuticas puedan aprovecharlo en estudios diseñados para conducir al desarrollo de fármacos basados en la molécula.
"El SGC opera al principio de la cadena de descubrimiento de fármacos. Producimos sondas químicas para proteínas humanas que pueden utilizarse como moléculas iniciales para el desarrollo de fármacos por parte de la industria farmacéutica", explicó Souza.
Además de Souza, otros siete autores del artículo están afiliados a CQMED y SGC-UNICAMP.
Fuente: https://www.rdmag.com