Propagación de las células cancerosas
Cada día mueren de cáncer más de 1.600 personas en Estados Unidos y 450 en el Reino Unido, sobre todo porque las células cancerosas se han extendido más allá del estadio en que la cirugía es una cura eficaz y se han vuelto resistentes a la terapia. A pesar de décadas de investigación, entender por qué las células cancerosas se vuelven invasivas sigue siendo un misterio.
Un nuevo estudio de Ludwig Cancer Research ha identificado una antigua respuesta celular, conservada a lo largo de eones de evolución, que subyace a la propagación del agresivo cáncer de piel melanoma. Dirigido por Colin Goding, del Ludwig de Oxford, y publicado en el número actual de la revista Genes y desarrolloEl estudio pone de manifiesto el papel crucial que desempeñan las condiciones de castigo dentro del tumor en la formación de un subconjunto de células tumorales. células tumorales a un estado invasivo. Los hallazgos también ayudan a explicar por qué algunos pacientes de melanoma responden relativamente mal tanto a una terapia dirigida clave como a una inmunoterapia conocida como bloqueo PD-1 y sugieren nuevas estrategias para tratar esta forma de cáncer de piel.
"En los últimos años, muchos investigadores han estudiado cómo las células cancerosas se vuelven invasivas, los mecanismos que impulsan su metástasis, es decir, el proceso por el que se extienden por todo el cuerpo", explica Goding, miembro del Instituto Ludwig de Investigación Oncológica de Oxford. "Pero también abordamos la cuestión más amplia de por qué las células cancerosas se desplazan desde un tumor a otras partes del cuerpo en primer lugar. ¿Por qué no se quedan donde están y siguen creciendo?".
Las células cancerosas a menudo se convierten en metastásicas por el entorno interno del tumor, que se ve afectado por un bajo suministro de oxígeno, condiciones inflamatorias o una grave escasez de nutrientes. En el melanoma, estos problemas provocan la generación de un tipo de célula cancerosa marcada por la baja expresión de una proteína llamada MITF y que tiende a ser altamente metastásica y resistente a los fármacos.
Goding y sus colegas se propusieron averiguar si esas células cancerosas con "MITF bajo" se desplazaban por las mismas razones que otras criaturas móviles. "Los hongos y las bacterias se vuelven invasores si mueren de hambre", explica Goding. "Los ñus del Serengeti migran cada año en busca de nuevos pastos. Así que nos preguntamos: ¿se mueven las células cancerosas porque se mueren de hambre, o porque creen que se mueren de hambre? Los resultados que obtuvimos sugerían que sí, absolutamente".
Los investigadores demuestran que, cuando se ven privadas de un nutriente clave, las células del melanoma activan un mecanismo innato de respuesta al estrés que detiene la producción de proteínas que impulsan la división celular, pero aumenta la de aquellas que les ayudan a reciclar e importar nutrientes. Al mismo tiempo, este mecanismo también pone en marcha un programa para desplazarse y buscar alimentos.
Según los investigadores, las células del melanoma lo consiguen cambiando los genes activos que utilizan para fabricar proteínas. Desactivan un controlador clave de la mayor parte de la síntesis proteica, denominado eIF2B, que permite a las células conservar recursos en condiciones de inanición. Pero el mismo interruptor también activa un gen llamado ATF4 que orquesta las respuestas de la célula al estrés. Ambos cambios se combinan para suprimir el MITF. Sin embargo, el equipo de Goding descubrió que la reprogramación de la maquinaria de producción de proteínas es absolutamente necesaria para que las células se vuelvan invasivas.
Descubrieron que este mecanismo es un potente impulsor de la propagación del cáncer. Cuando los investigadores privaron de alimento a las células de melanoma -o suprimieron químicamente eIF2B para hacerles creer que estaban hambrientas incluso cuando los nutrientes eran abundantes- formaron muchos más tumores que sus homólogas bien alimentadas.
En particular, el estudio muestra que las señales inflamatorias, que se sabe que alimentan la progresión tumoral y la metástasis, parecen activar el mismo mecanismo de respuesta al estrés en células de melanoma. Parece que se han apropiado del mecanismo de inanición que sirve como señal universal de "sal de aquí" para adaptarse y escapar de entornos difíciles.
Sin embargo, el mecanismo en sí es normalmente inocente: Goding y sus colegas demuestran que una versión del mismo es empleada por ciertas células del embrión cuando migran para dar forma al cuerpo. También es antiguo. Las levaduras, uno de nuestros parientes más primitivos, también suprimen su propia versión de eIF2B para volverse invasivas en respuesta a la inanición. "Parece que una vez que las células desarrollaron una buena idea, la de moverse en respuesta a la inanición, la mantuvieron y retocaron para que fuera útil en entornos estresantes en general, no sólo en respuesta a la escasez de alimentos", dice Goding.
El artículo también contiene descubrimientos relevantes para la clínica. Los investigadores muestran que el mecanismo de inanición que identifican induce un programa de actividad génica que se sabe que está vinculado a la resistencia a la inmunoterapia conocida como bloqueo PD-1. También descubrieron que la respuesta de inanición induce cambios en la actividad génica que hacen que las células con MITF bajo sean resistentes a una clase de terapias dirigidas conocidas como inhibidores de BRAF.
Los investigadores están estudiando ahora los detalles de cómo se activa el mecanismo de respuesta a la inanición en el melanoma y otros tumores. células cancerosas y estudiará cómo explotar estos circuitos con fines terapéuticos.
"Se pueden imaginar fármacos de moléculas pequeñas que restauren la elevada demanda de nutrientes en células que sólo pueden sobrevivir restringiendo su demanda", dijo Goding. "Así podríamos matarlas directamente o restaurar su sensibilidad a la inmunoterapia y otros tratamientos".
Fuente: http://www.dddmag.com/news/2017/01/study-reveals-why-cancer-cells-spread-within-body
Fecha: 20/01/2017
las células cancerosas se propagan
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