La molécula ha experimentado un desarrollo inusualmente rápido y ya se está probando en un ensayo clínico de fase I en Japón, bajo licencia de la Oficina de Desarrollo Tecnológico (OTD) de Harvard a Eisai. La empresa espera iniciar a su debido tiempo un segundo ensayo clínico en Estados Unidos.
Los resultados del laboratorio Kishi, fruto de una intensa colaboración de tres años con Eisai, se publican hoy en la revista Informes científicosrevista Nature de libre acceso. En el artículo se describe la síntesis total de la potente molécula de halicondrina E7130 -11,5 gramos de pureza 99,81%- y se caracteriza su modo de acción. En estudios preclínicos, el equipo de investigadores la ha identificado no sólo como un inhibidor de la dinámica de los microtúbulos, como se había reconocido anteriormente, sino también como un agente novedoso para actuar en el microentorno tumoral.
"Dedicamos décadas a la investigación básica y logramos avances muy espectaculares", afirma Kishi, cuyo laboratorio recibe desde 1978 una ayuda importante y continuada del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de los Institutos Nacionales de Salud para estudiar la síntesis de productos naturales.
La estructura de la molécula E7130 completa obtenida por síntesis total es especialmente difícil de reproducir porque tiene 31 centros quirales, puntos asimétricos que deben estar correctamente orientados. En otras palabras, hay aproximadamente 4.000 millones de maneras de equivocarse.
Cuando este producto natural fue identificado por primera vez hace 33 años por investigadores japoneses, despertó un interés inmediato. "En aquel momento, se dieron cuenta de que las halicondrinas parecían extremadamente potentes", recuerda el doctor Takashi Owa, Director de Creación de Medicamentos y Director de Descubrimientos del grupo de negocio de oncología de Eisai, y coautor del artículo. Con el tiempo, los investigadores del NCI que probaban cantidades minúsculas reconocieron que afectaba a la formación de microtúbulos, esenciales para la división celular.
"Debido a la estructura tan singular del producto natural, mucha gente se interesó por su modo de acción, y los investigadores querían hacer un estudio clínico", explica Owa, "pero la falta de suministro del fármaco se lo impidió. Así que han pasado 30 años, por desgracia, pero el Prof. Kishi es un pionero en este campo".A lo largo de los años, el laboratorio Kishi desarrolló métodos de síntesis convergente, que permiten ensamblar moléculas complejas a partir de subunidades, en lugar de construirlas linealmente. Otra innovación, ahora conocida como la reacción Nozaki-Hiyama-Kishi, protegía los grupos funcionales altamente reactivos mientras se ensamblaban.
Y en 1992, Kishi y sus colegas lograron la primera síntesis total de una molécula de halicondrina (halicondrina B). El proceso requirió una secuencia de más de 100 reacciones químicas y produjo menos de un 1% de rendimiento total. Sin embargo, fue un gran logro, y una versión simplificada de esa molécula, la eribulina, se convirtió en un fármaco para tratar el cáncer de mama metastásico y el liposarcoma, comercializado ahora por Eisai. Desde entonces, el laboratorio de Kishi se ha dedicado a la investigación básica sobre síntesis orgánica, incluido el descubrimiento y desarrollo de nuevas reacciones utilizables en una fase avanzada de la síntesis.
"En 1992, era impensable sintetizar una cantidad de un gramo de un halichondrin", dice Kishi, "pero hace tres años se lo propusimos a Eisai. La síntesis orgánica ha avanzado hasta ese nivel, incluso con una complejidad molecular que era intocable hace varios años. Estamos encantados de ver que nuestros descubrimientos de química básica han hecho posible ahora sintetizar este compuesto a gran escala."
"Es un logro de síntesis total realmente sin precedentes, especial", dice Owa. "Nadie ha sido capaz de producir halicondrinas a escala de 10 gramos: un miligramo, eso es todo. Han completado una síntesis total extraordinaria, lo que nos permite iniciar un ensayo clínico del E7130."
El equipo de Informes científicos describe los resultados de estudios realizados in vitro e in vivo, en modelos animales, que arrojan luz sobre el complejo modo de acción de la molécula. El equipo demostró que el E7130 puede aumentar las células endoteliales intratumorales CD31-positivas y reducir los fibroblastos asociados al cáncer alfa-SMA-positivos, componentes del microambiente tumoral que pueden estar implicados en la transformación a malignidad.
"La experiencia del profesor Kishi nos brindó una oportunidad única y apasionante de probar la molécula en nuestros sistemas", afirma Owa. "Nunca había experimentado este tipo de colaboración tan eficaz, rápida y fructífera. En sólo tres años hemos pasado de la fase de descubrimiento al desarrollo clínico de una molécula tan compleja, con un mecanismo y un modo de acción únicos. Para mí, esto es una especie de récord en el desarrollo de fármacos".
"La colaboración entre los científicos de Eisai y Harvard es un ejemplo de cómo el mundo académico y la industria trabajan juntos con éxito para acelerar el desarrollo de una nueva clase de terapéutica que puede dar respuesta a importantes necesidades médicas no cubiertas", afirma Vivian Berlin, Directora General de Asociaciones Estratégicas de la OTD de Harvard. "El espíritu de colaboración y la transparencia de la relación contribuyeron enormemente al éxito del proyecto".
"Sin OTD", añade Owa, "esta colaboración nunca se habría producido. La OTD de Harvard ha sido un núcleo para tender puentes entre la industria y los investigadores de Harvard, y facilitar los debates sobre cómo construir una relación en la que todos salgan ganando."Fuente: Harvard.eduPresentado por Fomat Medical
"La experiencia del profesor Kishi nos brindó una oportunidad única y apasionante de probar la molécula en nuestros sistemas", afirma Owa. "Nunca había experimentado este tipo de colaboración tan eficaz, rápida y fructífera. En sólo tres años hemos pasado de la fase de descubrimiento al desarrollo clínico de una molécula tan compleja, con un mecanismo y un modo de acción únicos. Para mí, esto es una especie de récord en el desarrollo de fármacos".
"La colaboración entre los científicos de Eisai y Harvard es un ejemplo de cómo el mundo académico y la industria trabajan juntos con éxito para acelerar el desarrollo de una nueva clase de terapéutica que puede dar respuesta a importantes necesidades médicas no cubiertas", afirma Vivian Berlin, Directora General de Asociaciones Estratégicas de la OTD de Harvard. "El espíritu de colaboración y la transparencia de la relación contribuyeron enormemente al éxito del proyecto".
"Sin OTD", añade Owa, "esta colaboración nunca se habría producido. La OTD de Harvard ha sido un núcleo para tender puentes entre la industria y los investigadores de Harvard, y facilitar los debates sobre cómo construir una relación en la que todos salgan ganando."Fuente: Harvard.eduPresentado por Fomat Medical
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