Por primera vez, se ha demostrado que muchas mutaciones tumorales -el 20%- son inmunogénicas, es decir, capaces de despertar ejércitos de células T después de la vacuna. También por primera vez, se ha demostrado que la mayoría de esos ejércitos de células T activados son células T CD4+ auxiliares, no células T CD8+ asesinas. Por todo ello, un equipo de la Universidad Johannes Gutenberg de Maguncia (Alemania) diseñó una vacuna personalizada contra el cáncer, relativamente barata y fácil de fabricar, utilizando los nuevos conocimientos mencionados, y eliminó las células cancerosas de pulmón, piel y colon en ratones.
"Se trata de un artículo que marca un hito", declaró el oncólogo Ugur Sahin a Bioscience Technology. Sahin es autor principal del artículo de Nature descrito anteriormente. El experto en vacunas del MD Anderson Cancer Center Willem Overwijk, que no participó en el trabajo, se mostró de acuerdo: "Es un estudio muy bueno y convincente. Que yo sepa, es [el primero]. La mayoría de los esfuerzos se han centrado en las células T CD8+".
Además, Overwijk declaró a Bioscience Technology: "Uno de los puntos fuertes de este enfoque es su rapidez, ya que sólo utiliza la secuenciación del exoma tumoral -que tarda unas semanas-, seguida de la bioinformática y la síntesis del ARN para la vacuna, que en el mejor de los casos tarda una semana. Así que se trata de una inmunoterapia personalizada factible..... Basándome en los datos obtenidos en animales en este estudio, y en el poder de las células T CD4+ en el cáncer humano del que se ha informado anteriormente, creo que las células T CD4 van a contribuir sustancialmente al efecto antitumoral de estas vacunas personalizadas en pacientes con cáncer." fuente
Muchos hallazgos cruciales
El reciente artículo ofrece lo que Sahin considera "muchos hallazgos cruciales. El más importante es que hemos analizado sistemáticamente la inmunogenicidad de las mutaciones, lo que ha dado lugar al sorprendente hallazgo de que las células T CD4+ las reconocen con frecuencia. Antes de que publicáramos este trabajo, había muchos estudios que demostraban que la respuesta inmunitaria contra las mutaciones del cáncer es extremadamente relevante para el control tumoral; por ejemplo, que los anticuerpos de punto de control parecen funcionar sólo si hay células T específicas de la mutación preexistentes. Sin embargo, en la literatura se entendía que aproximadamente una de cada 200 mutaciones es reconocida espontáneamente por el sistema inmunitario. Esto es poco".
Sin embargo, según Sahin, esos trabajos se centraban en las células T CD8+ y en las respuestas inmunitarias espontáneas. "Nosotros lo hicimos al revés", dijo. "Observamos de forma imparcial tanto las células CD8+ como las CD4+ y preguntamos: '¿Contra qué fracciones de mutaciones es posible inducir respuestas inmunitarias?'. Llegamos a una fracción mucho mayor: alrededor del 20 por ciento de las mutaciones cancerígenas son inmunógenas."
Una pregunta aún más importante es: "¿Qué fracción de las mutaciones inmunógenas es capaz de controlar el tumor?". Hemos descubierto que entre el seis y el siete por ciento del total de mutaciones deben ser reconocidas por las células T para controlar el crecimiento tumoral, es decir, entre el 35 y el 40 por ciento de las mutaciones inmunogénicas. Esta cifra es al menos diez veces superior a la comunicada inicialmente. Y si tienes 10 mutaciones inmunogénicas, 9 serán reconocidas por las células CD4+. Información crucial".
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Además, generalmente se considera que las células T CD8+ son las "asesinas". Pero el grupo de Sahin demostró que las células T CD4+ entran en el tumor y estimulan microambientes antitumorales. "Inducen efectos antitumorales directos e indirectos al atraer una afluencia de células T citotóxicas y reducir el número de células T reguladoras", declaró Sahin a Bioscience Technology.
En 1998, Cornelius Melief, del Hospital Universitario de Leiden (Países Bajos), publicó un trabajo en Nature en el que descubría -por primera vez- que las células T CD4 pueden tener un potente efecto antitumoral. "Pero desde entonces, las células T CD4 han pasado a un segundo plano", afirma Sahin. "Gracias a nuestro estudio, creo que las células CD4 pueden volver a renacer".
Segunda conclusión clave
La segunda presentación importante de su trabajo, dijo Sahin, fue la de las vacunas de ARN relativamente baratas con las que demuestra sus hallazgos. En un artículo de Science publicado a principios de este mes, un equipo mundial utilizó vacunas peptídicas sintéticas para despertar respuestas de células T CD8+ en pacientes. Pero los péptidos se vuelven complejos a medida que se alargan, explicó Sahin. "Queríamos evitar estimular el sistema inmunitario con un epítopo artificial, lo que podría dar lugar a una respuesta inmunitaria contra un péptido sintético no relacionado con un tumor", dijo.
En su lugar, el grupo mantuvo la "configuración natural de las mutaciones generando ARN a partir de ellas y flanqueándolas con 13 aminoácidos a ambos lados en una configuración natural", explicó Sahin. De este modo, tras la inyección, se daba a las células presentadoras de antígenos (CPA) in vivo la oportunidad de "captar nuestros epítopos tumorales y procesarlos de forma natural". Puede ser extremadamente complicado fabricar péptidos uno mismo. Se puede tardar hasta un año en obtener péptidos largos de calidad GMP. Y, en última instancia, el reto es conseguir péptidos múltiples. Así que decidimos sintetizar ARN mediante métodos informáticos sencillos. Obtuvimos nuestro casete de vacuna en pocos días. Producir ARN sintético nos llevó un día. Todo el proceso en modelos animales llevó unos días. Para el ensayo clínico -que ya ha empezado- se necesitan tres meses".
El grupo hizo casetes de cinco mutaciones cada uno, y utilizó dos casetes -un total de 10 mutaciones- para cada vacuna (aunque en otros trabajos utilizaron 30 o 40.) "Lo realmente emocionante es la flexibilidad del enfoque".
Al final, utilizaron un algoritmo y la bioinformática para predecir mutaciones, que introdujeron en una vacuna sin pruebas de inmunogenicidad. "Demostramos que podíamos secuenciar e identificar mutaciones inmunogénicas, y luego sintetizar la vacuna", dijo Sahin. "Se detuvo el crecimiento de los tumores y se rechazaron los tumores establecidos".
A continuación, el grupo utilizó el mismo método con cánceres humanos de una base de datos. "En la última figura, demostramos que nuestros algoritmos podían identificar mutaciones relevantes en cánceres humanos, y que son extremadamente altas".
La clínica
Desde hace más de un año, el enfoque también se aplica en clínica. Se ha reclutado a un total de 15 pacientes; la mitad ha recibido la vacuna. Sahin no puede revelar datos a mitad del ensayo, pero señaló que "estamos entusiasmados por trasladar esto al ámbito del paciente."
Dice que vacunará repetidamente. "En el caso de las enfermedades infecciosas, los anticuerpos crecen durante toda la vida con una o dos vacunas. No ocurre lo mismo con las células T, que son extremadamente agresivas, pero dejan de atacar al cabo de un tiempo. Necesitan vacunaciones repetidas".
Asequibilidad
El ARN sintético permite producir vacunas que incluyen epítopos CD4+ y CD8+ de forma relativamente barata, dijo Sahin. En cambio, "mis colegas me han dicho que sólo conseguir diez péptidos sintéticos largos supone $700.000 en costes de producción. Queremos un tratamiento individual asequible. El tratamiento individual con ARN no debería ser más caro que un tratamiento estándar con anticuerpos. Nuestra visión es ofrecerlo a todo el mundo. Creemos que si lo hacemos asequible, puede convertirse en un nuevo enfoque dominante en la inmunoterapia del cáncer."
Añadió que tanto las mutaciones "conductoras" compartidas como las mutaciones "pasajeras" personales pueden ser la clave de sus vacunas.
Preguntas interesantes
Según Overwijk, el estudio responde a preguntas y las plantea. Según Overwijk, un "interesante" artículo publicado recientemente en Nature Medicine analizaba las respuestas espontáneas de las células T CD4+ a antígenos mutados, mientras que Sahin "analizaba las respuestas inmunitarias inducidas por la vacunación a antígenos mutados". Esto sugiere, pero no prueba, que muchos epítopos mutados que podrían inducir respuestas de células T CD4+, probablemente no lo hacen, posiblemente debido a la acción inmunosupresora del tumor".
En palabras de Overwijik a Bioscience Technology, tal vez lo siguiente sea investigar "hasta qué punto se induce la inmunidad espontánea frente a estos epítopos". Una importante cuestión pendiente es cómo combaten exactamente los tumores las células T CD4+. La inducción de células T CD8+ parece ser importante en algunos casos, pero no en todos. Además, ¿hasta qué punto las inmunoterapias actualmente activas -anti-CTLA-4, anti-PD-1- promueven la inmunidad frente a estos epítopos mutados? ¿Cuántos son necesarios para que se reconozca una actividad terapéutica sólida? ¿Es suficiente un epítopo?"
Además, Overwijik preguntó: "¿Funciona mejor la covacunación con péptidos que inducen respuestas de células T CD4+ y CD8+ que la vacunación con cualquiera de las dos clases de péptidos por separado?".
Al final, dijo Overwijik: "Por supuesto, realmente queremos ver si la vacunación de los pacientes utilizando este algoritmo se traducirá en eficacia clínica, ya sea como monoterapia o en combinación con el bloqueo de puntos de control."
Fecha: 29 de abril de 2015
Presentado por Fomat Medical
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