Los fracasos y la falta de avances en el desarrollo de nuevos tratamientos para las enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer y el Parkinson, están bien documentados. Pero, por fin, para los pacientes que esperan desesperadamente un tratamiento, las cosas pueden estar cambiando. Los avances en nuestra comprensión de la genética han proporcionado una orientación clara para el desarrollo potencial de nuevos tratamientos.
En el ámbito de la enfermedad de Parkinson, por ejemplo, se han identificado mutaciones en el gen que codifica la quinasa de repetición rica en leucina (LRRK2) como una de las causas más comunes del Parkinson familiar. Un estudio reciente sugiere que la activación de LRRK2 también puede estar implicada en la patogénesis del Parkinson idiopático (Parkinson sin causa genética o ambiental conocida). Esta evidencia hace de la inhibición de la LRRK2 un objetivo atractivo para el desarrollo de nuevos fármacos. Si los investigadores pueden inhibir la enzima hiperactiva, es posible que puedan prevenir los cambios posteriores que conducen a la pérdida de dopamina en el cerebro, lo que en última instancia causa los síntomas motores y cognitivos del Parkinson.
El desarrollo de nuevos fármacos para las enfermedades neurodegenerativas siempre ha sido un reto, y descubrir nuevos tratamientos, para cualquier enfermedad, nunca es sencillo. El descubrimiento de fármacos requiere la colaboración de personas con talento procedentes de múltiples disciplinas, que trabajen en equipo con un objetivo común. En el pasado, algunos pensaban que el aumento de la escala del proceso se traduciría en un mayor número de candidatos. Sin embargo, hoy en día ya no se trata de 'número de tiros a puertaPero...meter el balón en el fondo de la red.'
Comprendiendo cuidadosamente el proceso subyacente implicado en la enfermedad, es posible dirigirse a procesos críticos y desarrollar compuestos selectivos que modifiquen el proceso, lo que conduce a una reducción de la progresión de la enfermedad. Para poder comprender estos cambios, debemos recurrir a múltiples socios y trabajar juntos. El mundo académico, las fundaciones sin ánimo de lucro, la industria y las organizaciones de investigación por contrato pueden contribuir a combinar sus capacidades y conocimientos para desarrollar nuevos tratamientos modificadores de la enfermedad. Hoy en día, ningún socio posee todos los conocimientos y la experiencia necesarios. 'meter el balón en el fondo de la red'. Requiere un importante esfuerzo de equipo con múltiples grupos que reúnan sus conocimientos especializados y experiencia individuales para resolver el problema.
Investigación de LRRK2
En colaboración con la Fundación Michael J. Fox para la Investigación del Parkinson, la industria y académicos, Charles River trabajó en múltiples sitios para comprender el papel de LRRK2 en el Parkinson, y su posible inhibición. Muchos compuestos de diferentes clases químicas han sido sintetizados y probados en ensayos basados en células para inhibir la actividad de LRRK2. Los modelos celulares son una herramienta inicial vital para probar la eficacia de estos compuestos. Se pueden utilizar modelos celulares robustos para cribar rápidamente los cientos de compuestos sintetizados por los químicos medicinales.
Los compuestos con potencia, selectividad y propiedades similares a los fármacos pueden ser validados en modelos de investigación del Parkinson. Sin embargo, antes de que cualquier compuesto pueda entrar en los modelos de investigación, los investigadores necesitan demostrar la participación de la diana y un perfil de efectos secundarios aceptable, además de las características similares a un fármaco adecuadas para ser eficaces en pacientes con Parkinson. Estas propiedades incluyen características como la estabilidad metabólica (no se quiere que el compuesto se descomponga demasiado rápido). También se evaluarán los compuestos para confirmar que no interactúan con dianas que puedan provocar genotoxicidad o riesgo cardiovascular. Estos ensayos celulares, denominados ensayos "fuera de diana", permiten seleccionar cuidadosamente sólo los compuestos que puedan tener éxito en modelos más avanzados y en personas. El uso de estos ensayos celulares "off-target" ha reducido drásticamente el número de fracasos y, lo que es más importante, el número de modelos de investigación necesarios en estudios posteriores.
Ver el éxito
Se han identificado compuestos que inhiben LRRK2, y se demostró que un inhibidor de LRRK2 en investigación disminuye eficientemente los niveles de fosforilación de LRRK2 en el cerebro de un modelo de enfermedad de Parkinson. Los resultados se presentaron recientemente en la reunión anual de 2018 de la Society for Neuroscience. El estudio fue el resultado de una colaboración entre varias instituciones, incluyendo Charles River, Merck, Pfizer, Atuka Inc. y la Fundación Michael J. Fox para la Investigación del Parkinson. Utilizando este inhibidor selectivo de LRRK2, los investigadores estudiaron la eficacia dosis-respuesta y los efectos fuera del objetivo de la terapia potencial en dos modelos diferentes (C57BL/6J y LRRK2-G2019S) que fueron tratados con un virus adeno-asociado que expresa la proteína alfa-sinucleína humana mutada A53T (AAV-A53T), el principal componente de los cúmulos de proteínas llamados cuerpos de Lewy, un signo clásico de la enfermedad de Parkinson. La sobreexpresión de la alfa-sinucleína indujo la degeneración de las neuronas dopaminérgicas y disminuyó la enzima clave responsable de producir dopamina, imitando los síntomas clave de la enfermedad de Parkinson.El compuesto inhibió la fosforilación de LRRK2 en el cerebro de una manera relacionada con la dosis, demostrando el compromiso del objetivo, y el compuesto fue bien tolerado. La LRRK2 no sólo está localizada en áreas del cerebro asociadas con el Parkinson, sino que también está presente en los pulmones y los riñones. El compuesto no sólo inhibió la actividad de la LRRK2 en el cerebro, sino que también inhibió la actividad de la enzima en los pulmones y los riñones, produciendo cambios morfológicos en la estructura celular de los pulmones. Esto suscitó importantes preocupaciones sobre el tratamiento del Parkinson mediante la inhibición de la LRRK2. Sin embargo, debido a que la LRRK2 parecía ofrecer una de las primeras oportunidades reales para prevenir la progresión del Parkinson, la Iniciativa de Seguridad de la LRRK2, un consorcio de la industria, la academia y organizaciones de investigación por contrato, fue reunida por la Fundación Michael J. Fox para la Investigación del Parkinson para trabajar juntos y compartir datos en colaboración para comprender la importancia de estos hallazgos. Marco Baptista, Ph.D., Director de Programas de Investigación en la Fundación Michael J. Fox, señala: "Este fue un consorcio precompetitivo sin precedentes con actores clave en el campo de LRRK2 que aceleró la entrada de los inhibidores de la quinasa LRRK2 en la clínica". A través de este consorcio, otros estudios demostraron que la patología pulmonar era reversible, y aunque los cambios estaban presentes, eran asintomáticos y no provocaban cambios en la función pulmonar.Estudios adicionales a largo plazo confirmaron este perfil, y el primer inhibidor de LRRK2 ha entrado en el desarrollo clínico. Aún es pronto, pero los datos clínicos de la fase 1 confirman los estudios anteriores, y no se produjeron cambios en la función pulmonar de los voluntarios. Hay un gran entusiasmo en la comunidad de la enfermedad de Parkinson, mientras esperamos los estudios a largo plazo que mostrarán que la inhibición de LRRK2 puede ofrecer un beneficio real a estos pacientes. La historia de LRRK2 muestra cómo el descubrimiento de medicamentos es un verdadero viaje de colaboración, que requiere el talento de los académicos, la industria farmacéutica, las fundaciones de investigación sin fines de lucro y las organizaciones de investigación por contrato para unirse y descubrir nuevos tratamientos. Sin embargo, igual de importante es la utilización colaborativa de todas las disciplinas (incluyendo la química medicinal, la biología molecular, la farmacología y la toxicología) para comprender los riesgos y beneficios de los nuevos agentes que ofrecen el increíble potencial de tratar enfermedades gravemente debilitantes, como la enfermedad de Parkinson.
Fuente: dddmag.com