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Las nanopartículas contra el cáncer cerebral

El glioblastoma multiforme, un tipo de tumor cerebral, es uno de los cánceres más difíciles de tratar. Sólo hay unos pocos fármacos aprobados para tratar el glioblastoma, y la esperanza de vida media de los pacientes diagnosticados con la enfermedad es inferior a 15 meses.
Investigadores del MIT han ideado una nueva nanopartícula que podría mejorar el tratamiento del glioblastoma. Las partículas, que transportan dos fármacos diferentes, están diseñadas para atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica y unirse directamente a las células tumorales. Uno de los fármacos daña el ADN de las células tumorales, mientras que el otro interfiere en los sistemas que las células utilizan normalmente para reparar esos daños.
En un estudio con ratones, los investigadores demostraron que las partículas podían reducir los tumores y evitar que volvieran a crecer.
"Lo que es único en este caso es que no sólo somos capaces de utilizar este mecanismo para atravesar la barrera hematoencefálica y dirigirnos a los tumores con gran eficacia, sino que lo estamos utilizando para administrar esta combinación única de fármacos", afirma Paula Hammond, catedrática David H. Koch de Ingeniería, directora del Departamento de Ingeniería Química del MIT y miembro del Instituto Koch de Investigación Integral del Cáncer del MIT.
Hammond y Scott Floyd, antiguo investigador clínico del Instituto Koch y actual profesor asociado de oncología radioterápica en la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke, son los autores principales del artículo, que aparece en la revista Nature Communications. El autor principal del artículo es Fred Lam, investigador del Instituto Koch.
Las nanopartículas utilizadas en este estudio se basan en partículas diseñadas originalmente por Hammond y el antiguo estudiante de posgrado del MIT Stephen Morton, autor también del nuevo trabajo. Estas gotitas esféricas, conocidas como liposomas, pueden transportar un fármaco en su núcleo y otro en su cubierta exterior grasa.
Para adaptar las partículas al tratamiento de tumores cerebrales, los investigadores tuvieron que idear una forma de hacerlas atravesar la barrera hematoencefálica, que separa el cerebro de la sangre circulante e impide que entren en él moléculas de gran tamaño.
Los investigadores descubrieron que si recubrían los liposomas con una proteína llamada transferrina, las partículas podían atravesar la barrera hematoencefálica sin apenas dificultad. Además, la transferrina también se une a proteínas que se encuentran en la superficie de las células tumorales, lo que permite que las partículas se acumulen directamente en el lugar del tumor evitando las células cerebrales sanas.
Este enfoque selectivo permite administrar grandes dosis de fármacos quimioterápicos que pueden tener efectos secundarios no deseados si se inyectan por todo el cuerpo. La temozolomida, que suele ser el primer fármaco de quimioterapia administrado a los pacientes con glioblastoma, puede provocar hematomas, náuseas y debilidad, entre otros efectos secundarios.

Basándose en trabajos anteriores de Floyd y Yaffe sobre la respuesta de los tumores al daño del ADN, los investigadores empaquetaron temozolomida en el núcleo interior de los liposomas, y en el exterior, temozolomida. concha incrustaron un fármaco experimental llamado inhibidor de bromodominio. Se cree que los inhibidores de los bromodominios interfieren en la capacidad de las células para reparar los daños en el ADN. Mediante la combinación de estos dos fármacos, los investigadores crearon un doble efecto que, en primer lugar, altera los mecanismos de reparación del ADN de las células tumorales y, a continuación, ataca el ADN de las células mientras sus defensas están bajas.

Los investigadores probaron las nanopartículas en ratones con tumores de glioblastoma y demostraron que, una vez que las nanopartículas llegan al tumor, la capa externa de las partículas se degrada y libera el inhibidor de bromodominio JQ-1. Unas 24 horas después, el núcleo de las partículas libera temozolomida. Unas 24 horas después, la temozolomida se libera del núcleo de la partícula.

Los experimentos de los investigadores revelaron que las nanopartículas recubiertas de transferrina eran mucho más eficaces para reducir el tamaño de los tumores que las nanopartículas no recubiertas o que la temozolomida y la JQ-1 inyectadas solas en el torrente sanguíneo. Los ratones tratados con las nanopartículas recubiertas de transferrina sobrevivieron el doble que los que recibieron otros tratamientos.

"Se trata de otro ejemplo en el que la combinación de la administración de nanopartículas con fármacos que intervienen en la respuesta al daño del ADN puede utilizarse con éxito para tratar el cáncer", afirma Michael Yaffe, catedrático de Ciencias David H. Koch y miembro del Instituto Koch, que también es autor del trabajo.

En los estudios con ratones, los investigadores observaron que los animales tratados con las nanopartículas experimentaban un daño mucho menor en las células sanguíneas y otros tejidos normalmente dañados por la temozolomida. Las partículas también están recubiertas de un polímero llamado polietilenglicol (PEG), que ayuda a protegerlas de su detección y descomposición por el sistema inmunitario. El PEG y todos los demás componentes de los liposomas ya han sido aprobados por la FDA para su uso en humanos.

"Nuestro objetivo era tener algo que pudiera ser fácilmente traducible, mediante el uso de componentes sintéticos simples, ya aprobados en el liposoma", dice Lam. "Se trataba realmente de un estudio de prueba de concepto [que demostraba] que podemos administrar terapias combinadas novedosas utilizando un sistema de nanopartículas dirigido a través de la barrera hematoencefálica."

JQ-1, el inhibidor de bromodominio utilizado en este estudio, probablemente no sería adecuado para el uso humano porque su vida media es demasiado corta, pero otros inhibidores de bromodominio están ahora en ensayos clínicos.

Los investigadores prevén que este tipo de administración de nanopartículas también podría utilizarse con otros fármacos contra el cáncer, incluidos muchos que nunca se han probado contra el glioblastoma porque no podían atravesar la barrera hematoencefálica.

"Dado que la lista de fármacos que podemos utilizar en los tumores cerebrales es tan corta, un vehículo que nos permitiera utilizar algunos de los regímenes de quimioterapia más comunes en los tumores cerebrales supondría un verdadero cambio", afirma Floyd. "Quizá podríamos encontrar eficacia para quimioterapias más estándar si pudiéramos llevarlas al lugar adecuado sorteando la barrera hematoencefálica con una herramienta como ésta".

La investigación fue financiada por el Programa de Investigación Fronteriza del Instituto Koch; una Beca Quinquenal de Investigación sobre el Cáncer del Instituto Koch; el Proyecto Puente, una asociación entre el Instituto Koch y el Centro Oncológico Dana-Farber/Harvard; y la Subvención (básica) de Apoyo al Instituto Koch del Instituto Nacional del Cáncer.

Fuente: http://news.mit.edu/2018/tiny-particles-could-help-fight-brain-cancer-0524

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