El tan esperado ensayo llega tras un extenso trabajo celular preclínico con más de 350 ratas, 50 ratones inmunodeficientes y 32 primates no humanos. “Tras 20 años en el campo de las células madre y una práctica diaria de cirugía cardíaca, soy muy cautelosamente optimista”, declaró el investigador principal Philippe Menasche a Bioscience Technology. Este ensayo se centra en las células progenitoras cardíacas.
Menasche es jefe de la Unidad de Cirugía de Insuficiencia Cardíaca del Hôpital Européen Georges Pompidou y director de un laboratorio del INSERM (Instituto Nacional de Salud e Investigación Médica de Francia) dedicado a la terapia celular de enfermedades cardiovasculares. “Estos pacientes están, por definición, muy enfermos. Espero que el ensayo sea solo un paso que nos permita aprender cómo avanzar en este campo”, afirmó.
Primer ensayo clínico del mundo
El primer ensayo clínico del mundo administrará células progenitoras cardíacas creadas en un laboratorio a partir de células madre embrionarias humanas a seis pacientes. Concretamente, los pacientes recibirán progenitores cardíacos CD15+ Isl-1+ purificados en un parche de gel de fibrina biocompatible. Este se colocará en la parte infartada (dañada) de sus corazones para fijar las células. Un colgajo pericárdico, elaborado con células autólogas de los pacientes, cubrirá el parche y proporcionará factores tróficos a los progenitores ES.
Los pacientes recibirán las células cuando se sometan a bypass coronarios programados o a intervenciones de la válvula mitral.
Anteriormente, el equipo de Menasche había demostrado que sus progenitores ES, una vez implantados en corazones de animales, podían diferenciarse en cardiomiocitos que mejoraban la función cardíaca del ventrículo izquierdo sin causar teratomas (tumores).
El funcionamiento de las células “sigue siendo un misterio”, informó Menasche en un artículo publicado en el European Heart Journal en el verano de 2014 en el que se analizaba el ensayo. Aún no hay pruebas de que las células en sí mismas se “remuscularicen” o se conviertan en músculo cardíaco. Más bien, pueden actuar como fábricas naturales, bombeando factores tróficos curativos. “Estas células pueden inducir de forma paracrina una cardiomiogénesis derivada del huésped durante su residencia inicial tras la intervención en el tejido trasplantado”, afirma el informe.
Un enfoque alternativo puede ser más eficaz.
En una reciente reunión de la Fundación de Células Madre de Nueva York, se debatió un enfoque alternativo. Chuck Murry, cardiólogo e investigador de células madre de la Universidad de Washington, presentó pruebas sólidas de que los cardiomiocitos más maduros —si no completamente maduros— procedentes de células ES pueden formar por sí mismos nuevo músculo cardíaco cuando se inyectan directamente en el corazón de monos tras un infarto de miocardio.
Murry informó que, tal y como había descrito anteriormente en un artículo publicado en Nature, sus cardiomiocitos derivados de células madre embrionarias humanas formaron grandes injertos de miocardio humano, con un tamaño medio equivalente al 40 % del infarto cardíaco de los monos. Según informó, se produjo una “integración electromecánica” y la histología reveló la presencia de uniones comunicantes que “acoplaban el injerto y el huésped”. En resumen, las células de Murry “remuscularizan cantidades sustanciales de un corazón primate infartado, formando un nuevo miocardio que se integra eléctricamente con el corazón del receptor”.”
Fue un informe decisivo. Pero hay un problema, dijo: sus inyecciones más invasivas provocaron arritmias ventriculares en todos los corazones de los monos que recibieron las células. Duraron entre dos y tres semanas, y luego remitieron. A las cuatro semanas, las arritmias habían desaparecido. Pero son importantes.
“El grupo de Menasche está adoptando un enfoque diferente”, explicó Murry a Bioscience Technology. “Están colocando una lámina de progenitores cardiovasculares sobre la superficie del corazón, mientras que nosotros estamos realizando una inyección directa en la pared. Hemos descubierto que colocar células en la superficie del corazón da lugar a una barrera de tejido cicatricial que impide su integración eléctrica. Sin integración eléctrica, no hay arritmias”.”
Sin embargo, añadió: “Por supuesto, tampoco hay integración ni contribución directa a la generación de fuerza sistólica”.”
Una posible compensación
Menasche coincidió en que, en esta etapa, parece haber una compensación. “Chuck Murry ha inyectado cardiomiocitos derivados de células madre embrionarias [células relativamente maduras], mientras que nosotros utilizamos un parche epicárdico cargado con células en una etapa más temprana (progenitoras)”, declaró a Bioscience Technology. “Además, él ha inyectado una gran cantidad de células, mucho más de lo que nosotros planeamos, al menos para empezar. Los datos preclínicos sugieren que [nuestro] enfoque con parches puede ser menos arritmogénico que las inyecciones, que crean múltiples grupos intramiocárdicos que pueden ralentizar los impulsos eléctricos y preparar el terreno para las arritmias”.”
Sin embargo, Menasche afirmó: “Esto tendrá que validarse clínicamente. De ahí que a nuestros pacientes se les implante un DAI (desfibrilador automático implantable) para registrar todos los posibles episodios de arritmia”. Este debate pone de relieve la importancia de utilizar células progenitoras cardíacas en el ensayo.
Es cierto, añadió Menasche, que células como las suyas, que se “implantan en el epicardio”, “probablemente no se integren en el miocardio subyacente”.”
“La hipótesis predominante es que las células no actúan principalmente generando nuevo tejido por sí mismas, sino más bien aprovechando las vías de reparación endógenas mediante la liberación de diversos factores”, afirmó. “Si ese es el caso, la difusión de los factores desde el parche (que actúa como portador) debería funcionar. ¡Al menos, eso esperamos!”.”
Aún aprendiendo
Tanto Murry como Menasche hicieron hincapié en que, aunque sus equipos han realizado un trabajo exhaustivo con las células ES, aún queda mucho por aprender. Murry estableció firmemente la función de sus células en más de 1000 ratones y cobayas antes de encontrar arritmias transitorias en monos. Fue toda una sorpresa.
Anteriormente, su grupo demostró que “los corazones humanos realmente prevenían la arritmia en los conejillos de Indias. Esto demuestra el valor de realizar modelos en primates antes de pasar a los pacientes”. Ahora, le da un papel destacado a las arritmias en sus charlas y artículos.
“Nuestros próximos pasos consisten en resolver el problema de la arritmia”, declaró a Bioscience Technology. Todos sus monos “han sufrido arritmias transitorias, y en ningún caso han sido mortales. Pero no es algo que quiera que experimente un paciente si se puede evitar. Estamos trabajando para mejorar las células, avanzando en su madurez antes del trasplante. Esto debería ser factible, ya que hemos logrado avances considerables”. Este debate pone de relieve la importancia de utilizar células progenitoras cardíacas en el ensayo.
Menasche coincidió: “La verdad es que se trata del final de un largo periodo de trabajo preclínico y traslacional. Pero seguimos aprendiendo cada día muchas cosas sobre estas células y sobre la forma de optimizar su uso”.”
Fecha: 30 de octubre de 2014
Fuente: Cynthia Fox, escritora científica.
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