Una célula madre es una célula con infinitas posibilidades. Por eso, durante décadas, los científicos se han preguntado cómo decide la célula seguir siendo una célula madre y continuar dividiéndose o especializarse en un tipo de célula específico, como una célula cardíaca o cerebral.

El VIH toma el mismo tipo de decisión. Cuando el virus infecta una célula, puede activarse y comenzar a multiplicarse, o desactivarse para esconderse en la célula hasta más adelante.

“La biología puede cubrir sus apuestas de una manera similar a como se diversifican las inversiones financieras”, explicó Leor S. Weinberger., Doctorado, profesor distinguido William y Ute Bowes y director del Centro de Circuitos Celulares de los Institutos Gladstone. “Diversificar las inversiones colocando algunos fondos en acciones de alto riesgo y alto rendimiento y otros en cuentas de ahorro de bajo riesgo y bajo rendimiento». ayuda proteger contra la volatilidad del mercado. Del mismo modo, el VIH se protege en un entorno volátil generando infecciones tanto activas como latentes.”

Pero si el VIH cambia aleatoriamente entre estos dos destinos, ¿cómo se decide a permanecer en un estado? El laboratorio de Weinberger ha respondido a esta pregunta que llevaba tanto tiempo sin respuesta y podría haber descubierto cómo los sistemas biológicos toman este tipo de decisiones. Sus hallazgos se publican hoy en la prestigiosa revista científica Celda.

El virus manipula el sistema en su beneficio

El VIH se beneficia de mantener tanto un estado activo como un estado latente o inactivo.

El estado activo permite que el virus se propague e infecte más células, mientras que el virus en estado latente puede sobrevivir oculto durante largos periodos de tiempo. Aunque el virus activo puede eliminarse con medicamentos antivirales, el virus latente permanece a la espera y puede reactivarse rápidamente cuando se suspende el tratamiento. Dado que el virus latente no puede tratarse con las terapias actuales, representa el principal obstáculo para la cura del VIH.

El equipo de Weinberger demostró anteriormente que el VIH genera estas dos categorías de infección aprovechando las fluctuaciones aleatorias en la expresión génica.

“Incluso cuando dos células son genéticamente idénticas, una puede producir una gran cantidad de una proteína, mientras que la otra puede producir una cantidad mucho menor”, afirmó Maike Hansen., postdoctoral investigador del laboratorio de Weinberger y uno de los primeros autores del estudio. “Estas fluctuaciones aleatorias, denominadas ruido, pueden determinar el destino y la función de la célula. El VIH utiliza el ruido para crear virus tanto activos como latentes”.”

Para expresar sus genes, el VIH utiliza un mecanismo conocido como splicing alternativo, que básicamente permite al virus cortar partes de su genoma y organizarlas en diferentes combinaciones. Al observar células individuales a lo largo del tiempo, los investigadores descubrieron que el VIH secuestra una forma exótica de splicing para ajustar el ruido aleatorio. Este ajuste del ruido determina si el virus permanecerá establemente activo o latente.

“Descubrimos que el VIH utiliza una forma particularmente ineficaz de empalme para controlar el ruido”, añadió Hansen. “Sorprendentemente, si funcionara de manera eficaz, este mecanismo produciría un virus mucho menos activo. Pero, al aparentemente desperdiciar energía a través de un proceso ineficaz, el VIH puede controlar mejor su decisión de permanecer activo”.”

El equipo de Weinberger utilizó una combinación de modelos matemáticos, imágenes y genética para demostrar que este tipo de splicing alternativo se produce después de la transcripción, durante la cual la información genética del ADN se copia en una molécula llamada ARN. Anteriormente, los científicos pensaban que el splicing se producía al mismo tiempo que la transcripción. Este estudio representa la primera función del splicing postranscripcional.

Objetivos inexplorados para las estrategias de cura del VIH

El estudio demuestra que el VIH conservó deliberadamente un proceso altamente ineficaz y que, al corregirlo, los científicos podrían dañar significativamente al virus. Estos hallazgos podrían revelar objetivos aún sin explorar para el desarrollo de nuevas estrategias de cura del VIH.

“El circuito de empalme puede brindarnos la oportunidad de atacar terapéuticamente al virus de una manera diferente”, afirmó Weinberger, quien también es profesor de química farmacéutica en la Universidad de California en San Francisco. “Durante un tiempo, se han planteado propuestas para ‘bloquear’ el VIH en estado latente e ‘impedir’ su reactivación, pero no estaba claro cómo hacerlo”.”

Ahora, los investigadores podrían ser capaces de forzar continuamente al VIH a volver a la latencia aprovechando el circuito de empalme del virus y lograr la terapia de “bloqueo y aislamiento”.

Al revelar un nuevo mecanismo fundamental, este estudio también tiene implicaciones más amplias en biología. Es probable que el empalme ineficiente ocurra en el 10-20 % de los genes. Por lo tanto, este circuito puede emplearse de manera general para minimizar las fluctuaciones aleatorias en la expresión génica y podría explicar cómo se estabilizan otras decisiones biológicas.

Fuente: https://www.dddmag.com/news/2018/05/discovery-how-hiv-hedges-its-bets-opens-door-new-therapies