GAZETTE: ¿En qué punto nos encontramos con respecto al Alzheimer, desde el punto de vista médico y científico?
TANZI: Ahora estamos mucho más avanzados que el año pasado. En 1986, cuando era estudiante de posgrado en Harvard, mi tesis doctoral consistió en descubrir el primer gen del Alzheimer, que es el gen que produce la proteína amiloide. En 1995 descubrí otros dos genes llamados presenilinas. Digo “descubrí”, pero siempre se trata de descubrimientos conjuntos, ya que siempre se trabaja con otras personas.
Esos tres genes y un cuarto gen, todos descubiertos en los años 80 y 90, provocan una acumulación excesiva de beta amiloide en el cerebro. La beta amiloide forma la placa. Esto respaldó la hipótesis original de un colega llamado George Glenner, quien en 1984 descubrió de qué estaba compuesto el amiloide. Utilicé su información sobre esa proteína para encontrar el gen.
La idea es que el amiloide desencadena el resto de la enfermedad: los ovillos que se forman dentro de las células nerviosas y la inflamación que también mata muchas células nerviosas. Pero cuando introdujimos los genes del Alzheimer en ratones, estos desarrollaron amiloide, inflamación y, finalmente, algunos problemas cognitivos. Se podría decir que era un modelo de investigación del Alzheimer, pero en realidad no lo era, porque no desarrollaron los ovillos.
Los ovillos están formados por la proteína tau, que crea estos filamentos retorcidos dentro de las células nerviosas y las inutiliza. En el ratón, el amiloide no provocaba los ovillos.
Así que mucha gente decía: “Verás, la genética puede decir que es el amiloide, pero los modelos en ratones dicen que no, porque el amiloide no provocó los ovillos. Por lo tanto, los ovillos deben aparecer por sí solos”. Entonces se produjo una gran discusión: ¿qué causa la enfermedad, el amiloide o los ovillos?
Algunos de nosotros dijimos que ambos causan la enfermedad, pero que esta comienza con el amiloide porque así lo indican los estudios genéticos. Sin embargo, había dos problemas. El amiloide no provocaba ovillos en ratones. Y, en segundo lugar, en ensayo clínico tras ensayo clínico, los tratamientos dirigidos al amiloide fracasaron.
La gente decía: “No es amiloide, la hipótesis es errónea”. Yo seguía diciendo: “No, los ensayos clínicos están fallando a la hipótesis, la hipótesis no está fallando al ensayo”.”
O bien los medicamentos no eran lo suficientemente potentes o bien eran tóxicos. Pero luego se utilizaron algunas terapias bastante buenas, como estas inmunoterapias —estos anticuerpos— y fracasaron. Así que empezamos a preocuparnos un poco porque [los medicamentos] estaban eliminando parte del amiloide, pero [los sujetos] seguían sin mejorar.
Luego llegó una gran noticia procedente de un estudio realizado en Australia, donde se realizó un seguimiento del amiloide en el cerebro de personas sanas y personas que padecían la enfermedad.
Lo que se desprendió de ese estudio fue que el amiloide se acumula en el cerebro 15 años antes de que aparezcan los síntomas. Así que, en estos ensayos, se está tratando a pacientes con Alzheimer en estado avanzado por el amiloide, pero el amiloide ya se había acumulado, había iniciado la enfermedad y había hecho su trabajo.
Es como si tuvieras un paciente con insuficiencia cardíaca congestiva o un infarto y fuera al cardiólogo, quien le dijera: “Toma este medicamento para reducir el colesterol”. Ya es demasiado tarde. Habría que haberlo hecho 15 años antes.
GAZETTE: Entonces, ¿el modelo actual de la enfermedad es que el amiloide se acumula, crea o de alguna manera activa la proteína tau, y la tau provoca la enfermedad?
TANZI: Sí, así es, y esa es la segunda parte de la historia. Ahora las compañías farmacéuticas han comenzado a tratar a los pacientes en una fase muy temprana de la enfermedad. Reisa Sperling, de Harvard, está tratando a pacientes que aún no padecen la enfermedad, pero cuyas imágenes cerebrales muestran que tienen un alto nivel de amiloide, por lo que corren un alto riesgo de desarrollarla.
En segundo lugar, Biogen acaba de publicar un estudio en el que trataron a pacientes con Alzheimer leve con un anticuerpo llamado BIIB037. Y cuando eliminaron el amiloide con el anticuerpo, realmente obtuvieron una mejora cognitiva. Esa fue la primera prueba de concepto de que si se ataca el amiloide lo suficientemente pronto, se puede mejorar la enfermedad.
El enfoque de Biogen basado en anticuerpos se basó en un artículo que publicamos en 2005, en el que demostramos que existen anticuerpos naturales en el organismo, los autoanticuerpos, que combaten el amiloide.
Luego estaba el otro estudio que realizamos el año pasado, Alzheimer en una placa de Petri. Modeló el Alzheimer por primera vez, donde se obtienen tanto placas como ovillos. Pudimos hacerlo en una placa de Petri imitando el cerebro con una sustancia gelatinosa. Ese artículo puso fin, por fin, al debate de 30 años [amiloide frente a ovillos].
Demostramos que si se utilizan neuronas humanas creadas a partir de células madre y se cultivan en un gel que imita al cerebro, el amiloide provoca efectivamente ovillos neurofibrilares. Así que ahora no hay duda. Y si se detiene el amiloide, se detienen los ovillos.
Si a eso le sumamos los nuevos resultados de Biogen, es por eso que digo que, justo en el último año, por fin tenemos una nueva claridad.
GAZETTE: ¿Estamos, pues, en un punto de inflexión en nuestra comprensión de la enfermedad?
TANZI: Por supuesto, creo que este es el año más emocionante, entre el Alzheimer en una placa de Petri y los resultados de Biogen, desde el descubrimiento del último gen importante relacionado con el Alzheimer en 1995. Así que es el año más emocionante en 20 años.
Otra cosa emocionante es el nuevo estudio genético. Dirijo lo que se conoce como el Proyecto Genoma del Alzheimer, financiado por una fundación local increíble llamada Cure Alzheimer's Fund. En 2008, la revista Time calificó nuestro primer artículo sobre el Proyecto Genoma del Alzheimer como uno de los diez avances médicos más importantes del año.
El gen que descubrimos entonces, llamado CD33, ahora sabemos que es el interruptor principal que determina si hay inflamación en el cerebro como resultado de toda esta patología: la placa, los ovillos, las neuronas moribundas. Sabemos por las autopsias que hay personas que murieron sin deterioro cognitivo —sin demencia a los 80 años— pero con el cerebro lleno de placas y ovillos. Te preguntarás qué los protegió: no tenían inflamación.
Hemos secuenciado el genoma completo de esos cerebros. Estamos encontrando variaciones en los genes que controlan la inflamación. Eso los protegió. Así que ahora sabemos qué genes controlan la inflamación. Estamos preparando pruebas de detección de fármacos utilizando el modelo 3D y otros modelos para intentar detener la neuroinflamación a pesar de la patología rampante de placas y ovillos y la muerte de las células neuronales. Creemos que si lo conseguimos, probablemente podremos prevenir muchos casos de Alzheimer.
Así que este mismo año nos dimos cuenta de que los genes implicados en el sistema inmunitario controlan la inflamación en el cerebro y parecen ser la última pieza del rompecabezas. Primero se forman placas, luego ovillos, y luego esa inflamación te empuja por la resbaladiza pendiente hacia la demencia. Todo esto significa que si se dispone de una combinación de fármacos que detiene el amiloide, previene los ovillos y calma la inflamación, se podrá detener esta enfermedad.
GAZETTE: ¿Qué probabilidades hay de que se desarrolle ese tipo de cóctel? ¿Estamos a cinco, diez, veinte o quién sabe cuántos años de distancia?
TANZI: Para el amiloide, está el anticuerpo de Biogen; ya veremos qué pasa, van a pasar directamente a la fase 3 [ensayos clínicos].
También tengo dos medicamentos en ensayos clínicos. Uno, que impide la agregación del amiloide, se llama PBT2, de Prana Biotechnology, una empresa que fundé en mi laboratorio. Ese medicamento tiene como objetivo detener la agregación del amiloide en el cerebro para que pueda eliminarse. Y luego tenemos otro medicamento que acaba de entrar en ensayos clínicos y que detiene la producción de amiloide, llamado GSM, que significa modulador de la gamma-secretasa. Así que, básicamente, uno de ellos cierra el grifo y el otro desatasca el desagüe.
Creo que Biogen será pionera en mostrar cómo eliminar los amiloides, pero los anticuerpos que están fabricando son muy caros. Por lo tanto, si se quiere prevenir esta enfermedad en entre 5 y 10 millones de personas, a medida que la generación del baby boom envejece, será difícil que la sanidad pueda cubrirlo.
Lo que están haciendo es abrir la puerta con una prueba de concepto. Gente como nosotros está fabricando pequeñas pastillas blancas que hacen lo mismo. Con suerte, si tenemos éxito y resulta seguro y eficaz, se convertirá en lo que yo consideraría la estatina para el Alzheimer. Imagino un día en el que, a los 40 años, te hagan una resonancia magnética cerebral y, si tu nivel de amiloide parece demasiado alto para tu edad, empieces a tomar un medicamento que lo reduzca.
La segunda parte son los ovillos. ¿Qué pasa si ya se han formado algunos ovillos? El problema es que los ovillos se extienden por todo el cerebro. Una neurona moribunda puede expulsar un ovillo, que viaja hasta una neurona sana y provoca un nuevo ovillo. En este escenario, es como si la acumulación de amiloide fuera la cerilla que enciende el fuego, pero el ovillo es el fuego que se extiende por todo el cerebro. Y la inflamación avivaría las llamas.
Una empresa llamada C2N con sede en la Universidad de Washington (en St. Louis) acaba de conceder una licencia a la empresa farmacéutica AbbVie para un anticuerpo que detiene la propagación de los ovillos. El objetivo es realizar ensayos clínicos durante el próximo año aproximadamente. Ahí es donde se atacan los ovillos.
En cuanto a la tercera parte, la inflamación, acabamos de descubrir cuáles son los genes clave para la neuroinflamación: el CD33 y otro gen llamado TREM2. Esos son los principales objetivos para detener la inflamación y los programas farmacológicos al respecto acaban de empezar.
En cuanto al calendario, creo que en los próximos cinco a diez años dispondremos de medicamentos para detener la acumulación de amiloide que podrán utilizarse con fines preventivos. Y creo que el anticuerpo amiloide también podría estar disponible en los próximos cinco a diez años. En cuanto a los medicamentos contra la inflamación, podríamos tener suerte, porque sabemos exactamente lo que hay que hacer: detener el gen CD33. Así que creo que eso podría estar listo en unos diez o quince años.
GAZETTE: Entonces, si ahora se padece Alzheimer, no hay muchas perspectivas prometedoras, pero para la prevención de casos futuros, ¿el horizonte es bastante corto?
TANZI: Para la prevención, sí, es bastante corto.
Si ya lo padeces, lo mejor que puedes hacer es tomar estos medicamentos contra la inflamación, porque el amiloide y los ovillos ya han hecho su trabajo. Ahora es la inflamación la que te está afectando. Como sabemos cuáles son las células a las que nos dirigimos —se llaman células microgliales— y conocemos cuáles son los objetivos [genéticos] en la investigación del Alzheimer, podría suceder más rápido.
Pero hay otra cosa que puedes hacer incluso cuando todo va mal. Puedes proteger las neuronas de la muerte incluso ante la neuroinflamación. Intentarías protegerlas contra los radicales libres y el estrés oxidativo, porque así es como mata la inflamación.
Cuando tus células gliales ven muchas neuronas muertas, suponen que se trata de una infección por bacterias, virus u hongos. La inflamación permite disparar radicales libres como pequeñas balas destinadas a eliminar la infección. Pero en este caso, lo que hace es matar las células nerviosas, como si se tratara de fuego amigo. Por lo tanto, necesitamos calmarlas; yo lo llamo una pastilla tranquilizante microglial. Sabemos que el CD33 es el objetivo, que el TREM2 es el objetivo, por lo que eso puede suceder más rápido de lo que se imagina.
GAZETTE: ¿Qué pensaste cuando te enteraste de que estabas en la lista de personas influyentes de la revista Time? ¿Es útil para tu trabajo y para la investigación sobre el Alzheimer en general?
TANZI: Mi equipo me organizó una gran fiesta, trajeron comida para compartir y fue estupendo. Les dije: “Sabéis, esto es un honor no solo para mí, sino también para la investigación sobre el Alzheimer y para todos vosotros, para todos los que investigáis esta enfermedad”.”
Creo que es genial, porque ayuda a crear conciencia sobre el Alzheimer. Algo así sirve como vehículo para recaudar fondos, conseguir apoyo y crear conciencia. Eso es lo que más me emociona.
GAZETTE: ¿Cómo se distribuye la financiación para su investigación sobre el Alzheimer?
TANZI: Alrededor del 70 % de mi financiación es federal y el 30 % privada, procedente en su mayor parte del Fondo para la Cura del Alzheimer, seguido de familias de la zona de Boston.
Fecha: 6 de mayo de 2015
Fuente: Gaceta de Harvard, Universidad de Harvard http://www.dddmag.com/news/2015/05/new-clarity-against-alzheimers