Los resultados de un pequeño ensayo clínico son prometedores para el tratamiento de una rara enfermedad neurodegenerativa que suele causar la muerte de los afectados antes de que alcancen los 20 años. La enfermedad, denominada Niemann-Pick tipo C (NPC), provoca la acumulación de colesterol en las neuronas, lo que conduce a una pérdida gradual de la función cerebral. En el ensayo clínico, los investigadores han demostrado que el tratamiento con un tipo de molécula de azúcar llamada ciclodextrina ralentiza la progresión de la enfermedad.
El estudio, dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis y el Instituto Nacional Eunice Kennedy Shriver de Salud Infantil y Desarrollo Humano de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), se publicó el 10 de agosto en The Lancet. “Nos sorprendió ver pruebas de que esta terapia podía ralentizar la progresión de la enfermedad y, en algunos casos, recuperar algunas funciones, en particular el habla”, afirmó el primer autor, Daniel S. Ory, doctor en Medicina y profesor de Cardiología Alan A. y Edith L. Wolff en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis. “En una enfermedad neurodegenerativa, las terapias no pueden recuperar las neuronas que han muerto. Pero si algunas células cerebrales son disfuncionales en lugar de estar muertas, parece que este medicamento puede recuperar parte de esa función”.”
Los hallazgos son el resultado de los esfuerzos del Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales de los NIH por encontrar nuevos tratamientos para enfermedades raras y desatendidas. La NPC afecta a aproximadamente uno de cada 100,000 nacimientos, aunque Ory señaló que la enfermedad está infradiagnosticada y que los estudios genéticos sugieren que la incidencia real es más cercana a uno de cada 40,000 nacimientos.
La acumulación de colesterol característica de la NPC puede afectar a otros órganos además del cerebro, como el hígado y el bazo, pero los síntomas neurológicos suelen ser los primeros en indicar que algo no va bien. La edad de aparición varía considerablemente, pero pueden aparecer retrasos en el aprendizaje y torpeza en la primera infancia, seguidos de una pérdida progresiva de la función cerebral, incluida la pérdida del control motor, la audición, el habla y la cognición. La mayoría de los pacientes con esta enfermedad fallecen entre 10 y 15 años después de la aparición de los síntomas.
En el ensayo clínico combinado de fase I/II, se administró ciclodextrina a 14 pacientes con NPC de entre 4 y 23 años que presentaban síntomas neurológicos, inyectándosela en la columna vertebral una vez al mes durante 12 a 18 meses. A otros tres pacientes se les administró ciclodextrina en la columna vertebral cada dos semanas durante 18 meses. Dado que la ciclodextrina no atraviesa el torrente sanguíneo para llegar al cerebro, el fármaco debe inyectarse en la columna vertebral mediante una punción lumbar, un procedimiento ambulatorio conocido como punción espinal. El estudio no contó con un grupo de control que recibiera un placebo, por lo que los investigadores compararon la progresión de los pacientes con datos históricos recopilados de pacientes con NPC en el pasado.
Los doctores utilizaron un sistema de puntuación especializado para medir la progresión de la enfermedad. Denominado «Puntuación de gravedad neurológica de la NPC», ayuda a evaluar el movimiento ocular, la marcha, el habla, la deglución, las habilidades motoras finas, la cognición, la audición, la memoria y la presencia y gravedad de las convulsiones. En cada categoría, los pacientes pueden obtener de cero a cinco puntos, donde cero indica una función normal y cinco indica una discapacidad grave o la pérdida de esa categoría de función.
Los datos históricos de pacientes con NPC en el pasado mostraron que las puntuaciones de los pacientes aumentaban —lo que significa que la enfermedad empeoraba— una media de 2,9 puntos al año. Por el contrario, las puntuaciones de los pacientes del ensayo aumentaron una media de 1,2 puntos al año, una diferencia que es estadísticamente significativa. Las mejoras en comparación con los datos históricos se observaron sobre todo en la marcha, la cognición y el habla.
“Algunos de los pacientes comenzaron este ensayo sin la capacidad de hablar, y ahora hablan”, dijo Ory. “Se ha ralentizado el deterioro, pero nos sorprendió ver tendencias hacia la mejora en algunas categorías. En comparación con los datos históricos, la mitad de los pacientes de este estudio experimentaron una mejora o no empeoraron en la puntuación de gravedad neurológica”.”
Siete de los 14 pacientes experimentaron mejoras de un punto en sus propias puntuaciones en una o dos categorías en comparación con sus puntuaciones iniciales en esas categorías a lo largo del ensayo. Los siete restantes se mantuvieron sin cambios o experimentaron un empeoramiento en sus puntuaciones. Sin embargo, en promedio, sus puntuaciones empeoraron menos que las de los pacientes del grupo de comparación histórico.
Sin embargo, la pérdida auditiva, un síntoma del NPC, también fue un efecto adverso importante del medicamento. “La terapia con ciclodextrina acelera la pérdida auditiva que ya forma parte de la progresión natural de esta enfermedad”, afirmó Ory, y añadió que los investigadores esperaban observar pérdida auditiva como efecto secundario, basándose en las pruebas realizadas con el medicamento en animales.
“Antes de comenzar el ensayo, discutimos este tema ampliamente con los pacientes y las familias de la comunidad NPC, así como con la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)”, dijo Ory. “Una terapia que causa pérdida auditiva no es ideal. Pero dado que la propia enfermedad causa pérdida auditiva, consideramos que este efecto secundario puede ser una compensación razonable, teniendo en cuenta el deterioro y la muerte que también provoca la enfermedad”.” Ory agregó que los pacientes pudieron utilizar audífonos para mantener su calidad de vida.
La ciclodextrina es una molécula de azúcar que se ha utilizado durante mucho tiempo como ingrediente secundario en muchos otros productos farmacéuticos, ya que ayuda a que los compuestos farmacológicos se disuelvan en agua. También es el ingrediente activo de Febreze, un producto doméstico para refrescar el aire que elimina los olores. En la NPC, el colesterol queda atrapado en compartimentos celulares llamados lisosomas. La ciclodextrina parece liberar el colesterol atrapado, lo que permite que se metabolice y se elimine de la célula. Otro medicamento llamado miglustat también muestra evidencia de ralentizar la progresión de la NPC. Aunque el miglustat está aprobado para el tratamiento de la NPC en Europa, Canadá y algunos otros países, la FDA, alegando la necesidad de más datos, se ha negado a aprobarlo para el tratamiento de la NPC en Estados Unidos.
Además de demostrar que la progresión de la enfermedad se ralentizaba con la ciclodextrina, Ory y sus colegas evaluaron las mediciones de biomarcadores en la sangre que mostraban indicios de que el fármaco estaba eliminando el colesterol del cerebro. Estos biomarcadores plantean la posibilidad de un diagnóstico precoz, ya que los niveles de ciertos compuestos difieren entre las personas sanas y los pacientes con NPC, incluso antes de la aparición de los síntomas. Con el diagnóstico precoz en mente, los investigadores continúan trabajando en una prueba de detección para recién nacidos utilizando muestras de sangre estándar tomadas de recién nacidos en Nueva York.
Sin embargo, antes de que esta prueba de detección pueda adoptarse de forma generalizada, los investigadores deben demostrar que existen tratamientos eficaces para los recién nacidos a los que se les haya diagnosticado esta enfermedad. Basándose en los resultados de este ensayo y en trabajos anteriores, Ory afirmó que ya se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase III más amplio, aleatorizado y controlado, para investigar el uso de la ciclodextrina en pacientes con NPC.