Investigadores de la Universidad de Duke han identificado una bifurcación clave en la forma en que el metabolismo del hígado procesa los carbohidratos, las grasas, y proteína. Dicen que podría ser un nuevo objetivo prometedor para combatir las pandemias de la enfermedad del hígado graso y la prediabetes.
El hallazgo es fruto del enfoque de “retrotraducción” del Instituto de Fisiología Molecular de Duke, en el que se identifican los marcadores sanguíneos de una enfermedad concreta mediante amplios cribados y luego “se vuelven a introducir en modelos animales para averiguar qué significa esa señal”, explicó Phillip White, profesor adjunto de medicina que dirigió el estudio.
En este caso, White y sus colegas estaban investigando un grupo de aminoácidos —productos de degradación del metabolismo proteico— que parecían indicar resistencia a la insulina. Se denominan aminoácidos de cadena ramificada, o BCAA, y en 2009 fueron identificados como un marcador sólido de obesidad y resistencia a la insulina en humanos por investigadores de Duke dirigidos por Christopher Newgard, director del Instituto de Fisiología Molecular de Duke.
La asociación entre los BCAA y la resistencia a la insulina ya aparecía en la literatura científica en un estudio de 1969 publicado en la revista Revista Médica de Nueva Inglaterra. Desde entonces, se ha demostrado que son altamente predictivos del desarrollo futuro de diabetes, según el histórico estudio Framingham Heart. Estudio.
“Estos metabolitos van acompañados de una mala salud metabólica”, afirmó White. “Existen registros históricos que lo demuestran desde hace mucho tiempo, pero no sabemos qué significa”.”
Al investigar la bioquímica que explica por qué los BCAA son más abundantes en casos de obesidad e insulino-resistencia, los investigadores han descubierto que los diferentes sistemas orgánicos gestionan su descomposición de formas distintas. En el hígado, que almacena más grasa y produce más glucosa en la prediabetes, resulta que los componentes moleculares que ejecutan la descomposición de los BCAA se desactivan mediante un único interruptor regulador.
Dos moléculas, una cinasa y Una fosfatasa actúa en contra de este interruptor regulador que controla la descomposición de los BCAA. El equilibrio de estas moléculas determina si los BCAA se descomponen o se acumulan.
“Bueno, ¿y si lo volvemos a activar?”, preguntó White. “Podemos eliminar la señal inhibidora, la cinasa, o añadir más señal activadora, la fosfatasa”. Este enfoque contó con la colaboración del grupo de los doctores David Chuang y Max Wynn, del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, en Dallas, que habían descubierto un fármaco que inhibe la cinasa.
Cuando los investigadores inhibieron la cinasa o activaron la fosfatasa, los resultados fueron casi idénticos. En una semana, en un modelo de prediabetes en ratas, la activación de la degradación de los BCAA redujo la acumulación de grasa en el hígado y mejoró la regulación de la glucosa sin alterar el peso corporal.
“Este modelo concreto de rata (la rata obesa Zucker) es un modelo extremo de obesidad y enfermedad metabólica, por lo que si se consigue una mejora en una semana, es realmente significativo”, afirmó White.
A través de estos experimentos, el equipo de Duke relacionó sus hallazgos con una enzima que desempeña un papel importante en la producción de grasa en el metabolismo del hígado. Demostraron que esta enzima, llamada ATP-citrato liasa, interactúa con la misma cinasa y fosfatasa que regulan el metabolismo de los BCAA y es regulada por ellas. En una serie de experimentos, establecieron cómo y dónde interactúan estos tres factores en diferentes partes de las células hepáticas.
En colaboración con su colega de Duke, Mark Herman, los investigadores también descubrieron que una dieta alta en fructosa (como beber muchos refrescos azucarados) “crea un desequilibrio en los niveles de cinasa y fosfatasa como parte de un programa más amplio que promueve la acumulación de grasa en el hígado”, explicó White. La actividad de la cinasa aumenta, la actividad de la fosfatasa disminuye —más malo, menos bueno— lo que conduce a más grasa en el hígado y a una peor salud metabólica.
“Esto ayuda a explicar cómo y por qué los BCAA están asociados con desordenado metabolismo de las grasas que puede provocar diabetes tipo 2”, afirmó Newgard, quien ha trabajado en el campo de los BCAA en enfermedades metabólicas durante más de una década.
“El grupo de Chris ha sido un verdadero líder a la hora de demostrar la importancia de esto’, afirmó Robert Gerszten, doctor en medicina y director de investigación clínica y traslacional del Centro Cardiológico del Hospital General de Massachusetts. ”Hace mucho tiempo que se barajaban hipótesis sobre los BCAA, pero el mundo científico se preguntaba: “¿qué es la causa y qué es el efecto?‘’, explicó Gerszten, que no participó en este estudio.
“Cada vez hay más pruebas que sugieren que los BCAA no son solo un marcador pasivo de la diabetes, sino que pueden desempeñar un papel importante en el desarrollo de la enfermedad”, afirmó Gerszten. “Esto nos motiva a investigar si vale la pena explorar los cambios en la ingesta de aminoácidos en nuestra dieta”.”
Estos hallazgos están limitados por el uso de un solo tipo de modelo animal y la corta duración del estudio, pero White se muestra optimista y cree que estudios a más largo plazo en otros modelos animales los confirmarán.
“Aunque aún queda mucho trabajo por hacer, existe la posibilidad de que esto se convierta en un nuevo objetivo para el tratamiento de la enfermedad del hígado graso”, afirmó White.
Esta investigación ha sido financiada por los Institutos Nacionales de Salud (PO1-DK58398, DK100425, DK083439, DK62306 y DK92921), la Fundación Welch y un premio Pathways de la Asociación Americana de Diabetes (1-16-INI-17).
Fuente: https://today.duke.edu/2018/05/diabetes-researchers-find-switch-fatty-liver-disease