Las células de los seres humanos y otros vertebrados, así como de los invertebrados, deben contar con vías de señalización que desempeñan un papel esencial en el desarrollo embrionario, la proliferación celular y la estructuración de los tejidos. La desregulación de una de estas vías de señalización, conocida como vía de señalización Wnt dependiente de la beta-catenina, puede provocar malformaciones embrionarias y enfermedades como el cáncer de mama y el cáncer de cuello uterino.
El CQMED colabora con el Consorcio de Genómica Estructural (SGC) y también cuenta con el apoyo del programa Institutos Nacionales de Ciencia y Tecnología (INCT) de la Fundación de Investigación Científica y Tecnológica de São Paulo (FAPESP), el Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq) y la Coordinación para la Mejora del Personal de Educación Superior (CAPES) de Brasil.
El estudio fue una colaboración entre laboratorios del SGC de la UNICAMP, la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill (EE. UU.), la Universidad de Oxford (Reino Unido), la Universidad Goethe de Fráncfort (Alemania) y otras instituciones de investigación ubicadas en Estados Unidos, Reino Unido y Japón. Los resultados se han publicado en la revista Cell Reports.
“Gracias a un compuesto químico sintético que hemos desarrollado en los últimos años, hemos podido avanzar en nuestra comprensión de la regulación de la vía de señalización Wnt dependiente de la beta-catenina”, explicó Roberta Regina Ruela de Souza a la Agencia FAPESP. Souza, autora principal del estudio, es investigadora posdoctoral en el SGC-UNICAMP con una beca de la FAPESP. El compuesto químico utilizado para estudiar las funciones de la vía de señalización Wnt era un inhibidor selectivo de la quinasa 1 asociada a AP2 (AAK1) y fue desarrollado por investigadores del SGC-UNICAMP.
Investigaciones anteriores han sugerido la participación de la AAK1 en la endocitosis, el proceso mediante el cual las células internalizan sustancias de su entorno externo, como micronutrientes e incluso algunos virus y bacterias. Se sabe que la endocitosis desempeña un papel en la regulación de la vía de señalización Wnt, mientras que la inhibición de la AAK1 parece reducir su frecuencia.
Para validar estas hipótesis e investigar la función específica de AAK1 en la señalización Wnt, estos investigadores utilizaron el inhibidor como sonda química, una pequeña molécula capaz de unirse selectivamente a una proteína relacionada con la enfermedad en un modelo biológico e inhibir su función.
El análisis de los resultados experimentales mostró que la AAK1 inhibe la señalización Wnt dependiente de la beta-catenina en células derivadas de diversos tipos de tejidos al promover la endocitosis de la proteína 6 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP6).
Una cascada de señales a lo largo de esta vía comienza cuando la proteína Wnt se une a LRP6, que se activa y desencadena una secuencia de señales intracelulares que impulsan los procesos de desarrollo, crecimiento y proliferación celular. Wnt también activa AAK1 para desactivarse a sí misma; esto evita que Wtn prolifere indefinidamente y cause problemas en la vía de señalización que podrían dar lugar a cáncer y otras enfermedades.
Los investigadores descubrieron que la AAK1 desactiva la Wnt al activar la endocitosis de la LRP6, reduciendo su presencia en la membrana plasmática celular, de modo que ya no está disponible para unirse a la Wnt. “De esta manera, la AAK1 desactiva la vía e interrumpe toda la cascada de señalización”, explicó Souza.
Por el contrario, los investigadores descubrieron que la señalización Wnt se activa mediante el silenciamiento genético de AAK1 o mediante la inhibición farmacológica con la molécula que desarrollaron, que estabiliza el nivel de beta-catenina en las células.
“Estos descubrimientos abren la posibilidad de regular la actividad de esta vía de señalización”, afirmó Souza. “El compuesto químico que inhibe la AAK1 puede hacer que la vía sea más activa, por ejemplo, al permitir que la LRP6 permanezca en la membrana plasmática celular”.”
Precursor de drogas
Los resultados del estudio también confirmaron que el inhibidor AAK1 desarrollado por los investigadores puede utilizarse como sonda química y como precursor de un medicamento que interfiere en los procesos dependientes de la endocitosis, como la penetración de ciertos virus en la célula huésped.
Los investigadores planean colaborar con otros grupos para estudiar las aplicaciones del inhibidor en la prevención de infecciones, como el dengue, la fiebre amarilla y el Zika, causadas por arbovirus (virus transmitidos por mosquitos, garrapatas y otros artrópodos).
“Sabemos que los arbovirus pueden infectar las células mediante endocitosis. Si inhibimos esta vía utilizando la sonda química que hemos desarrollado, será posible bloquear la entrada de estos virus en las células”, afirmó Souza.
De acuerdo con el modelo de ciencia abierta utilizado por la SGC para catalizar el descubrimiento de fármacos, el inhibidor AAK1 se pondrá a disposición del público para que los investigadores de universidades, instituciones de investigación y empresas farmacéuticas puedan aprovecharlo en estudios destinados al desarrollo de fármacos basados en esta molécula.
“El SGC opera al inicio de la cadena de descubrimiento de fármacos. Producimos sondas químicas para proteínas humanas que pueden utilizarse como moléculas iniciales para el desarrollo de fármacos por parte de la industria farmacéutica”, explicó Souza.
Otros siete autores del artículo, además de Souza, están afiliados al CQMED y al SGC-UNICAMP.
Fuente: https://www.rdmag.com