Descubrimientos preclínicos de medicamentos contra el cáncer
Investigadores de los Institutos Gladstone han descubierto que los medicamentos contra el cáncer recientemente desarrollados también podrían constituir una opción terapéutica para los pacientes con insuficiencia cardíaca.
La insuficiencia cardíaca es la principal causa de mortalidad, hospitalización y costos de atención médica en los Estados Unidos. Aunque actualmente existen medicamentos aprobados en el mercado, la tasa de mortalidad a cinco años tras el diagnóstico es cercana al 40 %.
El nuevo agente, que se probó con éxito en ratones y líneas celulares cardíacas humanas, es una molécula pequeña similar a un medicamento llamada JQ1. Forma parte de una clase de compuestos llamados inhibidores del bromodominio BET, que actúan bloqueando una proteína conocida como BRD4.
Actualmente se están investigando fármacos derivados del JQ1 en ensayos clínicos preliminares contra el cáncer en humanos, pero investigadores como el autor principal, el Dr. Saptarsi Haldar, investigador asociado de Gladstone, decidieron estudiar este objetivo para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Transformando este fármaco en uno de los descubrimientos preclínicos de fármacos contra el cáncer.
“Nos dimos cuenta de que puede haber algunas características comunes entre la patogénesis del cáncer y la patobiología de la insuficiencia cardíaca, concretamente la “dependencia” de la señalización transcripcional para mantener un estado patológico”, explicó Haldar a Bioscience Technology.
Esto es especialmente interesante, según Haldar, porque significa que, a diferencia de muchos medicamentos contra el cáncer, que son tóxicos para el corazón, los inhibidores BET podrían ser en realidad una clase especial de medicamentos con propiedades tanto anticancerígenas como cardioprotectoras.
Los bromodominios BET son un buen objetivo porque influyen directamente en la insuficiencia cardíaca.
“Los bromodominios BET son moléculas de señalización clave en el núcleo que desencadenan la inducción excesiva de un amplio programa de genes de respuesta al estrés durante la insuficiencia cardíaca”, explicó Haldar. “Muchos de estos genes están involucrados en la fibrosis y la inflamación, procesos que son perjudiciales para el corazón si son demasiado activos o se prolongan durante demasiado tiempo”.”
A diferencia de los medicamentos actuales para la insuficiencia cardíaca, como los bloqueadores beta y los inhibidores de la ECA, que generalmente bloquean las hormonas del estrés en la superficie celular, los inhibidores del bromodominio BET atenúan las respuestas al estrés en el punto de convergencia final de las señales de estrés, es decir, en el nivel de transcripción génica en el núcleo.
En trabajos anteriores se descubrió que el JQ1 podía prevenir la insuficiencia cardíaca en modelos murinos cuando se administraba al inicio de la enfermedad; sin embargo, el estudio actual demuestra que el JQ1 puede tratar con éxito la insuficiencia cardíaca grave ya establecida al inhibir la inflamación y la cicatrización del tejido cardíaco, o fibrosis.
A los ratones se les administró una dosis de 50 mg/kg/día, en una fase avanzada de la enfermedad, cuando ya se había desarrollado una patología grave preexistente.
“En modelos con ratones, descubrimos que el JQ1 mejoraba todas las características distintivas de la insuficiencia cardíaca”, afirmó Haldar, también profesor asociado del Departamento de Medicina de la Universidad de California en San Francisco. “Mejora de la función de bombeo, menor agrandamiento cardíaco y menor deposición de tejido cicatricial (fibrosis)”.”
A continuación, utilizaron células madre pluripotentes inducidas (iPS), derivadas de células de la piel de humanos adultos, para crear células cardíacas conocidas como cardiomiocitos, con el fin de probar el medicamento en cultivos celulares.
“Demostramos que el JQ1 suprimía las características clave de las respuestas patológicas al estrés en estas células humanas, incluidas las vías que causan inflamación y fibrosis”, afirmó Haldar. “Estos hallazgos coincidían en gran medida con nuestros estudios en animales”.”
El equipo, incluido el coautor principal Qiming Duan, doctor en Medicina y doctor en Filosofía, investigador posdoctoral en el laboratorio de Haldar, no observó ninguna pérdida de peso ni letargo en los ratones, pero se están llevando a cabo estudios en humanos con cáncer para definir cuál será el perfil de efectos secundarios en las personas, señaló Haldar.
Una disminución en el recuento de plaquetas es uno de los efectos que se ha observado en los ensayos clínicos de fase I sobre el cáncer, añadió.
“Aunque los medicamentos potentes como los inhibidores BET sin duda tendrán efectos secundarios específicos, esperamos que se pueda establecer una ventana terapéutica manejable para las enfermedades cardíacas”, afirmó Haldar.
El JQ1 tampoco bloqueó el crecimiento cardíaco “fisiológico” normal durante el entrenamiento de resistencia en ratones, lo que respalda su tolerabilidad.
El siguiente paso será realizar más estudios preclínicos, incluyendo pruebas con fármacos inhibidores BET en modelos animales grandes con insuficiencia cardíaca, según Haldar. La reflexión del equipo sobre un posible primer estudio en humanos en el ámbito cardíaco se guiará por los resultados en curso de los ensayos de fase 1 y 2 sobre el cáncer, señaló.
Sarah McMahon, estudiante de posgrado de la UCSF en el laboratorio de Haldar, fue coautora principal del artículo.
Los resultados se publicaron en Science Translational Medicine.