Investigación sobre la artritis reumatoide
La sabiduría popular sostiene que los pacientes con artritis reumatoide (AR) tendrán mejores resultados si su enfermedad se diagnostica lo antes posible y se inicia el tratamiento con medicamentos modificadores de la enfermedad antes de que la inflamación cause más daño a las articulaciones y los tejidos. Por lo general, el diagnóstico precoz consiste en detectar los signos clínicos de la enfermedad, pero las nuevas investigaciones sobre la artritis reumatoide nos proporcionan más información sobre posibles indicios que se presentan incluso antes.
Las personas con riesgo de padecer AR pasan por un espectro de seis fases, factores desencadenantes potenciales y acontecimientos que conducen al diagnóstico de la enfermedad, según un cuadro elaborado por el Comité Permanente de Reumatología Investigativa de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR).1 Estas fases son posibles señales de alerta para que los reumatólogos realicen un seguimiento más estrecho de determinados pacientes o incluso intervengan con terapia, según afirman los investigadores en artritis Kulveer Mankia, MA, MCRP, y Paul Emery, MA, MD, FRCP, FMedSci, ambos del Instituto de Medicina Reumática y Musculoesquelética de Leeds, en el Reino Unido.
En su artículo “Artritis reumatoide preclínica: avances hacia la prevención”, publicado en Arthritis & Rheumatology en abril, profundizan en las últimas investigaciones sobre los factores de riesgo genéticos y ambientales, los eventos que pueden desencadenar la autoinmunidad localizada, qué pacientes son más propensos a pasar a la fase final de la enfermedad patológica y qué intervenciones podrían ser más útiles.
“La autoinmunidad sistémica preclínica se da sin duda alguna”, afirma el profesor Emery. “Identificar a las personas con autoanticuerpos contra las proteínas citrulinadas es el método principal para identificar a los pacientes en fase preclínica”.”
No todos los pacientes, ni siquiera aquellos que llegan a la tercera fase del espectro, la autoinmunidad sistémica, presentan síntomas o desarrollan artritis clínica, añade. Por lo tanto, términos como «AR preclínica» o «pre-AR» solo deben utilizarse para referirse a los signos iniciales una vez que se ha confirmado la enfermedad. Los recientes avances tanto en las herramientas de diagnóstico como en nuestra comprensión de la autoinmunidad pueden permitir a los reumatólogos detener el proceso antes de que el paciente presente cambios patológicos.
“Para intervenir a tiempo, es necesario contar con indicadores predictivos de la AR inminente”, afirma el profesor Emery. “En varios artículos, hemos identificado determinadas anomalías inmunológicas y en las imágenes como indicadores predictivos precisos”.”3,4
Factores de riesgo iniciales
Las personas que alcanzan la tercera de las seis fases en el camino desde el riesgo hasta la AR, la desregulación inmunitaria o la autoinmunidad sistémica, pueden estar experimentando por primera vez esos cambios patológicos, según la Sra. Mankia y el Prof. Emery. Ahora podemos señalar a un grupo aún más amplio de personas como susceptibles de desarrollar AR porque se encuentran en la primera fase, aquellas con genes asociados a la susceptibilidad a la AR, o en la segunda, expuestas a factores desencadenantes ambientales que podrían provocar una autoinmunidad localizada.
Cuando los factores genéticos, como los alelos del epítopo compartido del antígeno leucocitario humano (HLA-SE), que se asocia con un riesgo tres veces mayor de padecer AR, se combinan con factores desencadenantes ambientales, la probabilidad de que esa persona desarrolle AR más adelante se dispara.5 Por ejemplo, una persona con dos alelos HLA-SE que además fuma tiene 21 veces más probabilidades de desarrollar una enfermedad positiva para anticuerpos antiproteína citrulinada (ACPA-positiva).6 Otros factores ambientales, como la enfermedad periodontal, la obesidad, un nivel socioeconómico más bajo y la exposición al polvo de sílice en el aire, también se asocian con un mayor riesgo de AR, pero algunas personas presentan estos factores y nunca desarrollan autoinmunidad, afirman los autores. Por lo tanto, aún no podemos afirmar que modificar ciertos hábitos marque la diferencia en lo que respecta al desarrollo de la AR, afirma el profesor Emery.
‘Aún se espera la evidencia de que cambiar los factores de riesgo evitables previene la progresión a las diversas etapas de la enfermedad’. —Profesor Paul Emery
“Aún se espera la evidencia de que cambiar los factores de riesgo evitables previene la progresión a las diversas etapas de la enfermedad. Es de sentido común recomendar dejar de fumar y mejorar el cuidado dental, ya que tienen otros beneficios”.”
Autoinmunidad localizada
http://www.arthritisresearchuk.org/arthritis-information/conditions/rheumatoid-arthritis/what-is-rheumatoid-arthritis.aspx
¿Qué puede impulsar a una persona a pasar de los riesgos genéticos y ambientales a esa importante tercera fase, la autoinmunidad sistémica? La autoinmunidad localizada que comienza en las superficies mucosas, como la boca, los pulmones o el intestino, puede indicarnos qué pacientes son más propensos a avanzar en el espectro, afirma el profesor Emery. Los acontecimientos que se producen en esas superficies mucosas pueden desencadenar las respuestas ACPA que intervienen en el desarrollo de la AR.
Por ejemplo, la bacteria implicada en la enfermedad periodontal, Porphyromonas gingivalis, puede desencadenar una serie de acontecimientos que provocan la producción de antígenos citrulinados en la boca, lo que provoca una respuesta ACPA.7 Existe una fuerte asociación entre la enfermedad periodontal y la AR en pacientes ACPA positivos, y se han encontrado anticuerpos anti-péptido cíclico citrulinado (anti-CCP) en la saliva de personas con AR.8,9
El pulmón es otro lugar donde puede comenzar la autoinmunidad. El tabaquismo está asociado con la citrulinación en las superficies mucosas pulmonares de las personas con AR ACPA positiva, y ese proceso puede producir antígenos que conducen primero a la autoinmunidad local y luego a la sistémica, afirman la Sra. Mankia y el profesor Emery.10 Independientemente de si fuman o no, los pacientes con AR temprana ACPA positiva pueden presentar cambios anormales en los pulmones que pueden detectarse en tomografías computarizadas de alta resolución (TCAR).11
Del mismo modo, el intestino también puede ser un lugar importante para buscar signos de autoinmunidad localizada. Un desequilibrio de las bacterias en el intestino puede alterar el equilibrio normal de las células T y provocar autoinmunidad.12 Los pacientes nuevos con AR no tratados muestran niveles más altos de Lactobacillus y Prevotella copri en sus intestinos.13,14 Aún no sabemos si la disbiosis intestinal desencadena la autoinmunidad o es el resultado de ella, añaden los autores.
Los autoanticuerpos contra las proteínas carbamiladas (anti-CarP) son otro biomarcador sérico importante en la enfermedad preclínica. Se han identificado en el suero de pacientes de riesgo antes de desarrollar AR, incluyendo 39% de pacientes seropositivos con artralgia en comparación con solo 6% de controles en un estudio.15
Independientemente de dónde comience la autoinmunidad, los ACPA y el factor reumatoide pueden encontrarse en el suero sanguíneo años antes de que una persona desarrolle AR clínica, y los autoanticuerpos aumentarán a medida que se acerque la enfermedad. Por lo tanto, realizar pruebas a los pacientes de riesgo para detectar esos signos podría ser clínicamente útil, afirma el profesor Emery.
“En los pacientes que presentan autoanticuerpos positivos, ahora disponemos de una lista de factores de riesgo que pueden ayudar a predecir la progresión. Por lo tanto, los pacientes con un resultado positivo en la prueba de ACPA deben ser evaluados minuciosamente”, afirma.
Sin embargo, los autoanticuerpos por sí solos no permiten identificar de manera eficaz quiénes son las personas con mayor riesgo de padecer AR en la población general, afirma el profesor Emery. Los datos de una cohorte holandesa muestran que, aunque el 40% de los pacientes con AR dan positivo en los anticuerpos anti-CCP antes del diagnóstico, ese mismo resultado positivo solo tiene un valor predictivo positivo de AR a cinco años en el 5% de la población general.16 Realizar pruebas a un grupo grande de personas sin otros factores que identifiquen un riesgo elevado es costoso, por lo que los pacientes deben presentar otros factores de riesgo antes de someterse a las pruebas, afirma el profesor Emery.
“El cribado de autoanticuerpos a nivel poblacional no ha demostrado ser rentable, principalmente porque, por sí sola, la presencia de un autoanticuerpo de bajo título no predice la progresión” de la AR, afirma. “Por lo tanto, utilizamos los vínculos con los médicos de atención primaria para identificar a los pacientes con otros factores de riesgo, en particular nuevos síntomas musculoesqueléticos, que identifican a un grupo ACPA positivo con mayor probabilidad de progresión”.”
Importancia de los síntomas
Los pacientes solo pueden solicitar atención médica cuando presentan uno o más de estos síntomas musculoesqueléticos: dolor, fatiga, rigidez articular matutina, debilidad muscular, sensación de ardor o calor y enrojecimiento de la piel.17 Estos signos pueden aparecer antes de que se desarrolle la artritis clínica y constituyen la cuarta fase en el espectro de progresión de la AR. ¿Podrían ciertos síntomas indicar quiénes tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad?
Existen pruebas de que los síntomas pueden ser indicadores tempranos del riesgo de padecer una enfermedad. En un estudio, el 20% de los pacientes seropositivos con artralgia desarrollaron artritis en un plazo de aproximadamente dos años. De estos pacientes, el 60% de los que presentaban dolor simétrico en las articulaciones pequeñas y rigidez matutina experimentaron una progresión de la enfermedad.18 Otro estudio demostró que la sensibilidad en las articulaciones pequeñas y la rigidez matutina de 30 minutos o más se asociaban con un mayor riesgo de progresión hacia la artritis.19
Los reumatólogos no siempre conocen el estado serológico de un paciente cuando este presenta síntomas musculoesqueléticos que podrían indicar un riesgo elevado de AR. Si acuden a la clínica con signos tempranos de riesgo, es importante realizarles pruebas, afirma el profesor Emery.
“Vale la pena evaluar exhaustivamente a los pacientes y, si presentan un riesgo elevado, sin duda se les debe recomendar que pierdan peso y dejen de fumar, aunque actualmente se están investigando pruebas definitivas de los beneficios”, afirma. Actualmente se está estudiando a grupos de pacientes con artralgia que podrían ser clínicamente sospechosos para aclarar si los síntomas por sí solos podrían indicar un mayor riesgo de AR.20
Inflamación subclínica
Los pacientes que presentan síntomas, pero que aún no han desarrollado AR clínica, pueden tener ya inflamación articular. Aunque un reumatólogo puede detectar la inflamación de los tejidos blandos en algún momento, las nuevas técnicas de imagen podrían ayudarnos a detectar la inflamación antes, afirma el profesor Emery.
“Sin duda, las imágenes son un factor clave para predecir la progresión, identificar a quienes progresarán y también la velocidad a la que lo harán”, afirma. En un estudio realizado en los Países Bajos se han probado diferentes técnicas de ultrasonido para ver su eficacia en la detección de anomalías articulares en pacientes con prerreumatoide artritis que eran seropositivos y presentaban artralgia.21 “Actualmente, el predictor más eficaz es la presencia de un Doppler de potencia significativo [o signos de anomalías articulares en una ecografía Doppler de potencia], que tiene un índice de riesgo de 33 para desarrollar artritis reumatoide”.”
La resonancia magnética (RM) también se ha probado en pacientes con ACPA positivo y en riesgo como una forma de detectar la inflamación sinovial temprana. Hasta ahora, la RM ha demostrado ser más eficaz para detectar la sinovitis en las articulaciones pequeñas de las manos y los pies, incluidos los pacientes con anti-CCP positivo que presentan dolor, pero aún no artritis clínica.22 Además, en un amplio estudio, la resonancia magnética mostró una inflamación significativa en 44% de 93 pacientes con artralgia.23 Sin embargo, la resonancia magnética también puede mostrar signos de sinovitis en pacientes sanos, afirman la Sra. Mankia y el profesor Emery. Por lo tanto, añaden, la resonancia magnética puede ser una herramienta muy sensible, pero no muy específica, para evaluar el riesgo de AR.
Otras técnicas de imagen pueden ser más específicas, como la tomografía por emisión de positrones (PET) de macrófagos. Un pequeño estudio realizado en pacientes ACPA positivos con artralgia, pero sin artritis clínica, demostró que la PET era muy específica a la hora de identificar quiénes progresarían.24 La PET aún no se ha comparado con la ecografía y la resonancia magnética, y tanto los efectos de la dosis de radiación como el alto costo de las imágenes seriadas pueden suscitar inquietudes, afirma el profesor Emery.
Gestión de las personas en situación de riesgo
Los biomarcadores combinados de pre-AR pueden ayudar a los reumatólogos a predecir quiénes desarrollarán la enfermedad. Se están desarrollando nuevas herramientas para estratificar el riesgo. Uno de los modelos más exitosos combina características clínicas, resultados serológicos y la señal Doppler de potencia de la ecografía. Utilizando datos de una cohorte de la Universidad de Leeds, el 72% de los pacientes identificados como de alto riesgo desarrollaron artritis en un plazo de dos años.25
El objetivo de todas las pruebas preclínicas y la evaluación de riesgos es intervenir antes y tratar la AR de forma más eficaz, afirma el profesor Emery.
“Dado el potencial de un cambio importante en el resultado de la enfermedad, está justificado realizar pruebas de biomarcadores más tempranas, aunque la investigación sea relativamente nueva”, afirma. Las estrategias de intervención temprana podrían incluir asesorar a los pacientes sobre cómo modificar los factores de riesgo conocidos, como dejar de fumar, perder el exceso de peso o tratar la enfermedad periodontal o la disbiosis intestinal. Una segunda estrategia de intervención posible es iniciar antes el tratamiento farmacológico modificador de la enfermedad, ya que la autoinmunidad sistémica puede comenzar mucho antes de la enfermedad clínica, afirman la Sra. Mankia y el profesor Emery. Actualmente, se están llevando a cabo ensayos con abatacept y rituximab para prevenir el desarrollo de la artritis en la población de riesgo.
La intervención temprana —y el posible cambio en el curso de la AR— es ahora un “objetivo realista”, afirma el profesor Emery. La comunicación con los pacientes en riesgo y otros proveedores de atención médica que puedan atender a estos pacientes antes de derivarlos a un reumatólogo puede ayudarnos a alcanzar este objetivo, añade. “Los reumatólogos pueden fomentar una prevención más temprana concienciando a la población sobre las pruebas disponibles actualmente y utilizando esta información para establecer vínculos con la atención primaria”.”
Fuente: http://www.the-rheumatologist.org/article/rheumatoid-arthritis-research-provides-new-insights-risk-factors-identification-tools-intervention/?singlepage=1
Fecha: 03/10/2017
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