Por primera vez, se ha demostrado que muchas mutaciones en los tumores (el 20 %) son inmunogénicas, es decir, capaces de movilizar ejércitos de células T tras la vacunación. También por primera vez, se ha demostrado que la mayoría de esos ejércitos de células T movilizadas son células T CD4+ auxiliares, y no células T CD8+ asesinas. Además, un equipo de la Universidad Johannes Gutenberg de Maguncia (Alemania) diseñó una vacuna contra el cáncer personalizada, relativamente barata y fácil de fabricar, utilizando los nuevos conocimientos mencionados anteriormente, y eliminó las células cancerosas de pulmón, piel y colon en ratones.
“Este es un artículo histórico”, declaró el oncólogo Ugur Sahin, de Gutenberg, a Bioscience Technology. Sahin es el autor principal del artículo de Nature mencionado anteriormente. Willem Overwijk, experto en vacunas del MD Anderson Cancer Center, que no participó en el trabajo, coincidió: “Es un estudio muy bueno y convincente. Que yo sepa, es [el primero]. La mayoría de los esfuerzos se han centrado en las células T CD8+”.”
Además, Overwijk declaró a Bioscience Technology: “Una de las ventajas de este enfoque es que es muy rápido, ya que solo utiliza la secuenciación del exoma tumoral, que lleva unas pocas semanas, seguida de bioinformática y síntesis de ARN para la vacuna, lo que idealmente lleva una semana. Por lo tanto, se trata de una inmunoterapia personalizada viable... Basándome en los datos de animales de este estudio y en el poder de las células T CD4+ en el cáncer humano descrito anteriormente, creo que las células T CD4 van a contribuir de manera sustancial al efecto antitumoral de estas vacunas personalizadas en pacientes con cáncer”.” fuente
Muchos hallazgos cruciales
El reciente artículo ofrece lo que Sahin considera “muchos hallazgos cruciales”. El más importante es que analizamos sistemáticamente la inmunogenicidad de las mutaciones, lo que dio lugar al sorprendente hallazgo de que las células T CD4+ las reconocen con frecuencia. Antes de publicar este artículo, había muchos estudios que demostraban que la respuesta inmunitaria contra las mutaciones cancerosas es extremadamente relevante para el control de los tumores; por ejemplo, que los anticuerpos de punto de control parecen funcionar solo si existen células T específicas para las mutaciones preexistentes. Sin embargo, según la bibliografía, se entendía que aproximadamente una de cada 200 mutaciones es reconocida espontáneamente por el sistema inmunitario. Esto es poco».”
Sin embargo, Sahin señaló que ese trabajo se centraba en las células T CD8+ y en las respuestas inmunitarias espontáneas. “Nosotros lo hicimos al revés”, afirmó. “Buscamos de forma imparcial tanto las células CD8+ como las CD4+ y nos preguntamos: ‘¿Contra qué fracciones de mutaciones es posible inducir respuestas inmunitarias?’. Llegamos a una fracción mucho mayor: alrededor del 20 % de las mutaciones cancerosas son inmunogénicas”.”
Una pregunta aún más importante es: ‘¿Qué fracción de las mutaciones inmunológicas es capaz de controlar el tumor?’. Descubrimos que entre el seis y el siete por ciento del total de mutaciones deben ser reconocidas por las células T para controlar el crecimiento tumoral, es decir, entre el 35 y el 40 por ciento de las mutaciones inmunogénicas. Esta cifra es al menos diez veces superior a la cifra inicialmente comunicada. Y si hay diez mutaciones inmunogénicas, nueve serán reconocidas por las células CD4+. Información crucial.”
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Además, por lo general, las células T CD8+ se consideran las “asesinas”. Sin embargo, el grupo de Sahin demostró que las células T CD4+ penetran en el tumor y estimulan los microambientes antitumorales. “Inducen efectos antitumorales directos e indirectos al atraer una afluencia de células T citotóxicas y reducir el número de células T reguladoras”, explicó Sahin a Bioscience Technology.
En 1998, Cornelius Melief, del Hospital Universitario de Leiden, en Leiden (Países Bajos), publicó un trabajo en la revista Nature en el que descubría, por primera vez, que las células T CD4 pueden tener un potente efecto antitumoral. “Pero desde entonces, las células T CD4 quedaron en un segundo plano”, afirmó Sahin. “Gracias a nuestro estudio, creo que las células CD4 pueden estar a punto de vivir un renacimiento”.”
Segunda conclusión clave
Según Sahin, la segunda presentación importante de su artículo fue la de las vacunas de ARN relativamente económicas con las que demuestra sus hallazgos. En un artículo publicado en Science a principios de este mes, un equipo internacional utilizó vacunas de péptidos sintéticos para estimular la respuesta de las células T CD8+ en pacientes. Sin embargo, Sahin explicó que los péptidos se vuelven más complejos a medida que se alargan. “Queríamos evitar estimular el sistema inmunitario con un epítopo artificial, lo que podría provocar una respuesta inmunitaria contra un péptido sintético no relacionado con un tumor”, afirmó.
En su lugar, el grupo mantuvo la “configuración natural de las mutaciones generando ARN a partir de ellas y flanqueándolas con 13 aminoácidos a ambos lados en una configuración natural”, explicó Sahin. De esta manera, tras la inyección, estaba dando a las células presentadoras de antígenos (APC) in vivo la oportunidad de “captar nuestros epítopos tumorales y procesarlos de forma natural”. Fabricar péptidos por uno mismo puede resultar extremadamente complicado. Se puede tardar hasta un año en obtener péptidos largos con calidad GMP. Y, en última instancia, el reto es obtener múltiples péptidos. Así que decidimos sintetizar ARN mediante enfoques informáticos sencillos. Obtuvimos nuestro casete de vacunas en pocos días. La producción de ARN sintético llevó un día. Todo el proceso en modelos animales llevó unos pocos días. Para el ensayo clínico, que ya ha comenzado, se necesitan tres meses».”
El grupo creó casetes con cinco mutaciones cada uno y utilizó dos casetes, lo que suma un total de diez mutaciones, para cada vacuna (aunque en otros trabajos utilizaron treinta o cuarenta). “Lo realmente emocionante es la flexibilidad del enfoque”.”
Finalmente, utilizaron un algoritmo y bioinformática para predecir mutaciones, que incorporaron a una vacuna sin pruebas de inmunogenicidad. “Demostramos que podíamos secuenciar e identificar mutaciones inmunogénicas y, a continuación, sintetizar la vacuna”, afirmó Sahin. “Se detuvo el crecimiento de los tumores y se rechazaron los tumores ya establecidos”.”
A continuación, el grupo utilizó el mismo enfoque en cánceres humanos a partir de una base de datos. “En la última figura, demostramos que nuestros algoritmos podían identificar mutaciones relevantes en cánceres humanos y que estas son extremadamente elevadas”.”
La Clínica
Durante más de un año, este enfoque también se ha aplicado en la clínica. Se ha inscrito a un total de 15 pacientes; la mitad ha recibido la vacuna. Sahin no puede revelar datos a mitad del ensayo, pero señaló que “estamos emocionados por trasladar esto al entorno del paciente”.”
Dijo que se vacunará repetidamente. “Con las enfermedades infecciosas, se generan anticuerpos de por vida con una o dos dosis. Este no es el caso de las células T, que son extremadamente agresivas, pero dejan de atacar después de un tiempo. Necesitan vacunas repetidas”.”
Asequibilidad
El ARN sintético permite producir vacunas que incluyen epítopos CD4+ y CD8+ de una manera relativamente económica, explicó Sahin. Por el contrario, “mis colegas me dijeron que solo obtener diez péptidos sintéticos largos supone un costo de producción de $700,000. Queremos un tratamiento individual asequible. El tratamiento individual con ARN no debería ser más caro que un tratamiento estándar con anticuerpos. Nuestra visión es ofrecerlo a todo el mundo. Creemos que, si lo hacemos asequible, puede convertirse en un nuevo enfoque dominante en la inmunoterapia contra el cáncer”.”
Añadió que tanto las mutaciones “conductoras” compartidas como las mutaciones “pasajeras” personales podrían ser clave para sus vacunas.
Preguntas interesantes
Overwijk afirmó que el estudio responde a algunas preguntas, pero también plantea otras nuevas. Overwijk señaló que un “interesante” artículo publicado recientemente en Nature Medicine analizaba las respuestas espontáneas de las células T CD4+ a los antígenos mutados, en el que Sahin “examinaba las respuestas inmunitarias inducidas por la vacunación a los antígenos mutados. Esto sugiere, aunque no lo demuestra, que muchos epítopos mutados que podrían inducir respuestas de las células T CD4+, probablemente no lo hacen, posiblemente debido a la acción inmunosupresora del tumor”.”
Lo que quizá debería hacerse a continuación, según declaró Overwijik a Bioscience Technology, es investigar “el grado en que se induce la inmunidad espontánea a estos epítopos”. Una cuestión importante que sigue sin respuesta es cómo combaten exactamente los tumores las células T CD4+. La inducción de las células T CD8+ parece ser importante en algunos casos, pero no en todos. Además, ¿en qué medida las inmunoterapias actualmente activas (anti-CTLA-4, anti-PD-1) promueven la inmunidad frente a estos epítopos mutados? ¿Cuántos deben reconocerse para que la actividad terapéutica sea eficaz? ¿Es suficiente un solo epítopo?».”
Además, Overwijik preguntó: “¿La co-vacunación con péptidos que inducen respuestas de células T CD4+ y CD8+ funciona mejor que la vacunación con cualquiera de las dos clases de péptidos por separado?”.”
Al final, Overwijik afirmó: “Por supuesto, tenemos mucho interés en comprobar si la vacunación de los pacientes utilizando este algoritmo da lugar a una eficacia clínica, ya sea como monoterapia o en combinación con el bloqueo de puntos de control”.”
Fecha: 29 de abril de 2015
Presentado por Fomat Médico