La leucemia mieloide crónica se desarrolla cuando un gen muta, lo que provoca que las células madre que forman la sangre crezcan rápidamente y se conviertan en células anormales, conocidas como tumores leucémicos. La enzima Abl-quinasa pertenece a la familia de enzimas “quinasa”, que actúan como interruptores de “encendido” o “apagado” de muchas funciones de nuestras células. En la leucemia mieloide crónica, la Abl-quinasa hiperactiva es el objetivo de medicamentos que se unen a una parte específica de la enzima y la bloquean, con el objetivo final de destruir la célula cancerosa de rápido crecimiento. Sin embargo, los tratamientos suelen verse limitados por el hecho de que las células cancerosas pueden adaptarse para resistir a los medicamentos. Los científicos de la EPFL han identificado una parte alternativa de la Abl-quinasa a la que los medicamentos pueden unirse y actuar con un riesgo reducido de resistencia a los mismos. Su trabajo se ha publicado en Nature Communications.
Abl-quinasa y leucemia
La Abl-quinasa puede “activar” moléculas que intervienen en muchas funciones celulares, incluido el crecimiento celular. En la leucemia mieloide crónica, el cromosoma que contiene el gen de la Abl-quinasa intercambia una sección con otro cromosoma, lo que da lugar al denominado “cromosoma Filadelfia”, que contribuye al desarrollo de los tipos más comunes de tumores leucémicos. Cuando esta mutación tiene lugar en las células madre sanguíneas de la médula ósea, la Abl-quinasa se fusiona con otra proteína, convirtiéndose en una enzima hiperactiva y desregulada. Esto hace que un gran número de células madre formadoras de sangre se conviertan en un tipo anormal de glóbulos blancos, lo que da lugar a la leucemia mieloide crónica.
Para tratar este tipo de leucemia utilizamos medicamentos que se unen específicamente y bloquean una parte de la Abl-quinasa llamada “sitio activo”. Como su nombre indica, se trata de la parte de la enzima que se une a las moléculas para activarlas. Por lo tanto, bloquear el sitio activo con un medicamento detiene la hiperactividad de la Abl-quinasa causada por la mutación Filadelfia y ralentiza o incluso elimina la producción de células sanguíneas cancerosas anormales. El problema es que atacar el sitio activo de la Abl-quinasa a menudo hace que las células cancerosas se adapten y desarrollen resistencia a los medicamentos, lo que las hace más difíciles de eliminar.
Un camino indirecto contra la resistencia
Un equipo de investigadores dirigido por Oliver Hantschel en la EPFL (ISREC) ha descubierto ahora una nueva forma de inhibir indirectamente la actividad de la Abl-quinasa. Los científicos realizaron de forma sistemática pequeñas mutaciones estratégicas en la Abl-quinasa que provocaron un cambio en su estructura tridimensional. A continuación, analizaron cada versión mutante de la enzima para ver si su función cambiaba.
El equipo de Hantschel se basó en estudios previos que demostraban que la Abl-quinasa está controlada indirectamente por otra parte de sí misma llamada “región SH2”, que se encuentra cerca del sitio activo. Normalmente, la región SH2 regula el sitio activo abriéndolo y cerrándolo. Pero con la mutación Filadelfia, esa regulación se pierde. Lo que descubrieron los científicos fue que, cuando la mutación Filadelfia entra en vigor, la región SH2 “sujeta” el sitio activo de la Abl-quinasa y lo obliga a funcionar a toda velocidad.
El descubrimiento ofrece la primera imagen de los eventos moleculares que rodean la hiperactividad de la Abl-quinasa. Al bloquear la región SH2, es posible modular la actividad de la enzima y, tal vez, detener el crecimiento de los tumores leucémicos. Y dado que la región SH2 es común a otras quinasas, es probable que el efecto se extienda también a otros tipos de cánceres, en particular aquellos que se caracterizan por una actividad anómala de las quinasas. Por último, Oliver Hantschel espera que este enfoque pueda superar el problema de la resistencia de los tumores a los medicamentos, ya que podría ofrecer una forma alternativa de inhibir la enzima y reducir la probabilidad de que se produzcan mutaciones en las células tumorales de rápido crecimiento.
Fecha: 17 de noviembre de 2014
Fuente: Escuela Politécnica Federal de Lausana
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