Dirigido por Yoshito Kishi, profesor Morris Loeb de Química. Emérito En el Departamento de Química y Biología Química de Harvard, los investigadores han sintetizado cantidades suficientes de E7130, un fármaco candidato de la clase de las halicondrinas, para permitir por primera vez estudios rigurosos de su actividad biológica, propiedades farmacológicas y eficacia, todos ellos realizados en colaboración con investigadores de la empresa farmacéutica japonesa Eisai.

La molécula ha experimentado un desarrollo inusualmente rápido y ya se está probando en ensayos clínicos de fase I en Japón, bajo una licencia de la Oficina de Desarrollo Tecnológico (OTD) de Harvard a Eisai. La empresa espera comenzar un segundo ensayo clínico en Estados Unidos a su debido tiempo. Los resultados del laboratorio Kishi, llevados a cabo gracias a una intensa colaboración de investigación de tres años con Eisai, se publican hoy en Scientific Reports, una revista de acceso abierto de Nature. El artículo informa sobre la síntesis total de la molécula de halicondrina E7130, altamente potente —11,5 gramos, con una pureza del 99,81 %— y caracteriza su modo de acción. En estudios preclínicos, el equipo de investigación ha identificado que no solo es un inhibidor de la dinámica de los microtúbulos, como se reconocía anteriormente, sino también un nuevo agente dirigido al microambiente tumoral.

“Dedicamos décadas a la investigación básica y logramos avances muy significativos.,”dijo Kishi, cuyo laboratorio, desde 1978, ha recibido un apoyo significativo y constante del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de los Institutos Nacionales de Salud para estudiar la síntesis de productos naturales.

Ilustración del proceso de desarrollo del cáncer

La estructura de la molécula E7130 completa derivada de la síntesis total es particularmente difícil de replicar porque tiene 31 centros quirales, puntos asimétricos que deben orientarse correctamente. En otras palabras, hay aproximadamente 4 mil millones de formas de hacerlo mal.

Cuando los investigadores japoneses identificaron por primera vez este producto natural hace 33 años, despertó un interés inmediato. “En ese momento, se dieron cuenta de que las halicondrinas parecían extremadamente potentes”, recuerda Takashi Owa, director de creación de medicamentos y director de descubrimiento del grupo empresarial oncológico de Eisai y coautor del artículo. Con el tiempo, los investigadores del NCI que probaron pequeñas cantidades de este producto reconocieron que afectaba a la formación de microtúbulos, que son esenciales para la división celular. “Debido a la estructura tan singular de este producto natural, muchas personas se interesaron por su modo de acción y los investigadores quisieron realizar un estudio clínico”, explica Owa. “Pero la falta de suministro del fármaco les impidió hacerlo. Por desgracia, han pasado 30 años, pero el profesor Kishi es un pionero en este campo”.”

A lo largo de los años, el Laboratorio Kishi desarrolló métodos de síntesis convergente, que permiten ensamblar moléculas complejas a partir de subunidades en lugar de construirlas linealmente. Otra innovación, ahora conocida como reacción de Nozaki-Hiyama-Kishi, protegió los grupos funcionales altamente reactivos mientras se ensamblaban. Y en 1992, Kishi y sus colegas lograron la primera síntesis total de una molécula de halicondrina (halicondrina B). El proceso requirió una secuencia de más de 100 reacciones químicas y produjo un rendimiento total inferior al 1 %. Sin embargo, fue un gran logro, y una versión simplificada de esa molécula, la eribulina, se convirtió en un medicamento para tratar el cáncer de mama metastásico y el liposarcoma, que ahora comercializa Eisai. Desde entonces, el laboratorio de Kishi se ha dedicado a la investigación básica sobre síntesis orgánica, incluido el descubrimiento y desarrollo de nuevas reacciones que pueden utilizarse en una etapa avanzada de la síntesis.

“En 1992, era impensable sintetizar un gramo de halicondrina”, afirma Kishi, “pero hace tres años se lo propusimos a Eisai. La síntesis orgánica ha avanzado hasta ese nivel, incluso con una complejidad molecular que era inalcanzable hace unos años. Estamos muy contentos de que nuestros descubrimientos químicos básicos hayan hecho posible sintetizar este compuesto a gran escala”.”

“Es un logro sin precedentes en síntesis total, algo realmente especial.,”, afirma Owa. “Nadie había sido capaz de producir halicondrinas a escala de 10 gramos. Solo un miligramo, eso es todo. Han completado una síntesis total extraordinaria, lo que nos permite iniciar un ensayo clínico con E7130”.”

El artículo publicado por el equipo en Scientific Reports describe los resultados de los estudios realizados. in vitro y in vivo, en modelos animales, que arrojan luz sobre el complejo modo de acción de la molécula. El equipo demostró que el E7130 puede aumentar las células endoteliales CD31 positivas intratumorales y reducir los fibroblastos asociados al cáncer α-SMA positivos, componentes del microambiente tumoral que pueden estar involucrados en la transformación a malignidad.

“La experiencia del profesor Kishi nos brindó una oportunidad única y emocionante para probar la molécula en nuestros sistemas”, afirma Owa. “Nunca había vivido una colaboración tan eficaz, rápida y satisfactoria. En solo tres años de colaboración, pasamos de la fase de descubrimiento al desarrollo clínico de una molécula tan compleja, con un mecanismo y un modo de acción únicos. Para mí, esto es todo un logro en el desarrollo de fármacos».

“La colaboración entre los científicos de Eisai y Harvard es un ejemplo de cómo el mundo académico y la industria pueden trabajar juntos con éxito para acelerar el desarrollo de una nueva clase de terapias que puedan abordar importantes necesidades médicas no cubiertas”, afirma Vivian Berlin, directora general de alianzas estratégicas de la OTD de Harvard. “El espíritu de colaboración y la transparencia de la relación contribuyeron enormemente al éxito del proyecto”.”

“Sin OTD —añade Owa—, esta colaboración nunca habría sido posible. Harvard OTD ha sido fundamental para tender puentes entre la industria y los investigadores de Harvard, y para facilitar los debates sobre cómo construir una relación beneficiosa para todas las partes.”

La investigación para la nueva publicación, titulada “Un hito en el descubrimiento de terapias farmacológicas contra el cáncer basadas en la síntesis de productos naturales complejos”, fue realizada conjuntamente por investigadores de Harvard y Eisai. La OTD de Harvard ha protegido la propiedad intelectual relacionada con este proyecto, cuya licencia exclusiva para el desarrollo comercial de terapias ha sido concedida a Eisai.