La tuberculosis es una de las 10 principales causas de muerte en el mundo. Casi 2 millones de personas mueren cada año por esta enfermedad infecciosa, y se calcula que 2.000 millones de personas están infectadas crónicamente. La única vacuna, desarrollada hace casi 100 años, ofrece una protección limitada y los pacientes son cada vez más resistentes a los fármacos disponibles.
A pesar de este importante impacto en la humanidad, se sabe muy poco sobre cómo se desarrolla y propaga la tuberculosis en el organismo. Un grupo de investigadores especializados en tuberculosis de los Institutos Gladstone, la Universidad de California en San Francisco (UCSF) y la Universidad de California en Berkeley utilizaron un enfoque sistemático para obtener una visión totalmente nueva del modo en que la tuberculosis infecta a las personas. Su estudio, publicado en la revista científica Molecular Cell, descubrió interacciones entre la tuberculosis y las proteínas humanas que podrían aportar nuevos enfoques para combatir la infección.
"Con una mejor comprensión de los mecanismos utilizados por la tuberculosis para perturbar nuestra respuesta inmunitaria, podríamos llegar a optimizar las estrategias de vacunación, así como explorar terapias para complementar los antibióticos", afirmó el doctor Nevan J. Krogan, investigador principal de los Institutos Gladstone y director del Instituto de Biociencias Cuantitativas de la UCSF.
Una nueva forma de luchar contra la tuberculosis
La tuberculosis, causada por bacterias con 4.000 genes, contrasta con los virus, que tienen entre 10 y 15 genes. Durante la infección, estos genes producen aproximadamente 100 proteínas dentro de las células humanas. Pero hasta ahora, los científicos no sabían prácticamente nada de lo que hacen estas proteínas en el organismo.
Krogan, junto con su colega el doctor Jeffery S. Cox, de la Universidad de Berkeley, empleó un método basado en la espectrometría de masas para identificar las interacciones entre las proteínas de la tuberculosis y las proteínas humanas.
"Es la primera vez que este enfoque se aplica a la tuberculosis", explicó Cox, catedrático de Biología Molecular y Celular y director del Centro de Enfermedades Emergentes y Desatendidas de la UC Berkeley. "Esencialmente, esta tecnología funciona colocando un anzuelo en las proteínas de la tuberculosis. Cuando las pescamos fuera de las células humanas, las proteínas humanas a las que están unidas vienen con ellas, de modo que podemos ver con qué interactúan."
Con este método, el equipo de científicos se centró en 34 proteínas de la tuberculosis, muy pocas de las cuales se habían estudiado antes. "Encontramos 187 interacciones entre estas proteínas de la tuberculosis y proteínas humanas", explica Krogan, que también es profesor de farmacología celular y molecular en la UCSF. "Cada una de esas conexiones podría representar en última instancia una diana farmacológica: una nueva forma de combatir la tuberculosis".
Una conexión responde tanto a infecciones bacterianas como víricas
Tras su descubrimiento inicial, Krogan y Cox centraron su atención en una conexión específica. Estudiaron la interacción física entre la proteína humana CBL y una proteína de la tuberculosis llamada LpqN. Demostraron que cuando eliminan la proteína LpqN, la tuberculosis no puede infectar también a las células humanas. Sin embargo, cuando también se elimina la proteína CBL, la infección tuberculosa puede reanudar su crecimiento regular. Esto sugiere que la CBL interviene en la limitación de las infecciones bacterianas.
"Curiosamente, descubrimos que cuando se elimina CBL, las células también se vuelven más resistentes a las infecciones por virus, como el herpes", dijo Cox. "Creemos que CBL actúa como un interruptor para alternar entre respuestas antibacterianas y antivirales en la célula. Por eso es importante estudiar las interacciones entre proteínas de forma imparcial; ¡nunca se sabe lo que se puede encontrar!".
Investigación sobre la tuberculosis: Una visión holística de problemas complejos
Al estudiar cómo interactúan y trabajan juntas las proteínas, los científicos pueden empezar a trazar las proteínas en vías y encontrar conexiones inesperadas. A continuación, pueden comparar las interacciones proteínicas entre muchos patógenos e identificar similitudes. Con este fin, Krogan y Cox han fundado recientemente la Tuberculosis Research Host-Pathogen Mapping Initiative con investigadores de Gladstone, UCSF, UC Berkeley y UC San Diego. A través de esta iniciativa, cartografiarán exhaustivamente las redes de genes y proteínas subyacentes a las enfermedades infecciosas y desarrollarán tecnologías que conduzcan a terapias específicas.
Los dos científicos también ayudaron a lanzar el Programa de Investigación de Enfermedades Virales e Infecciosas BioFulcrum en Gladstone en 2017. El objetivo de este programa es desarrollar terapias dirigidas al huésped. "La mayoría de las terapias para combatir infecciones actualmente se dirigen al virus o a la bacteria", dijo Krogan. "Pero los virus y las bacterias mutan rápidamente y desarrollan resistencia a los tratamientos existentes. En su lugar, queremos dirigirnos a las proteínas del huésped humano implicadas en vías comunes. Esto podría permitirnos desarrollar terapias que utilicen un único fármaco para tratar múltiples patógenos."
Los científicos especializados en la investigación de la tuberculosis ya han identificado vías comúnmente secuestradas en células humanas. Los genes humanos secuestrados por la tuberculosis, por ejemplo, son los mismos que mutan en muchas otras enfermedades, como el cáncer y el autismo. Krogan añadió: "Se trata de encontrar el talón de Aquiles de la célula y dirigirnos a él para combatir muchas enfermedades a la vez".
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